基于生物信息学鉴定托伐普坦诱导的药物性肝损伤（DILI）关键免疫基因：探索诊疗新方向

　　药物性肝损伤（DILI）在临床前药物研发中是重大挑战且发病率上升。研究人员利用生物信息学方法，分析相关数据，鉴定出多个 DILI 关键免疫基因及潜在调控网络。这为 DILI 的诊断、机制研究和治疗策略提供了新方向。

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　　药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）给临床前药物研发带来了严峻挑战，也是候选药物被淘汰的主要原因之一。近年来，DILI 的发病率不断上升。虽然免疫相关基因（Immune-related genes，IRGs）在免疫浸润中起着关键作用，但它们在托伐普坦诱导的 DILI 中的表达和调控机制在很大程度上还未被阐明。研究人员从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）获取了与 DILI 相关的 RNA 测序数据和临床数据，并从 ImmPort 数据库获取了 IRGs。通过对 DILI 的差异表达基因（Differentially expressed genes，DEGs）和 IRGs 进行交叉分析，确定了差异表达的免疫相关基因（Differentially expressed immune-related genes，DEIRGs）。利用基因本体论（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析来阐明 DEIRGs 的生物学功能。此外，构建了 DEIRGs 的蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein-protein interaction，PPI）网络。使用 CIBERSORT 工具进行免疫细胞和免疫调节分析。构建受试者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲线来评估单个 DEIRGs 的诊断准确性。利用 NetworkAnalyst 数据库构建转录因子和微小 RNA（microRNA）共调控网络。通过实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR）对 DILI 样本中 DEIRGs 的表达进行定量分析。从 GSE99878 数据集中鉴定出 204 个 DEGs，其中 23 个与 IRGs 匹配，17 个 DEIRGs 表现出显著的表达差异。ROC 曲线分析表明，有 6 个 DEIRGs 具有良好的诊断价值。潜在的基因调控网络包含 214 个 microRNA、257 个转录因子和 23 个 DEIRGs。最后，RT-qPCR 证实了 9 个 DEIRGs 的表达水平，与公共数据库结果一致。该研究揭示了众多免疫相关的生物标志物，验证了 5 个关键基因（ICAM1、CXCL10、IGF1、CX3CL1 和 EGFR）的表达，并突出了 4 个具有显著诊断潜力的基因（TNFAIP3、BDNF、NR1D2 和 PPARA）。此外，还探索了关键生物标志物在炎症反应、相关信号通路和相互作用网络中的作用，为 DILI 的诊断、机制理解和治疗策略提供了新的见解。

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