综述：糖尿病合并神经内分泌肿瘤患者使用肠促胰岛素和 SGLT2抑制剂的现状与展望

　　这篇综述聚焦糖尿病与神经内分泌肿瘤（NET），探讨了新型降糖药（如钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 SGLT₂i、肠促胰岛素相关疗法）对 NET 发展和进展的影响。分析了相关临床前和临床研究，还给出了 NET 合并糖尿病患者的治疗建议，值得一读。

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1. 糖尿病与神经内分泌肿瘤：紧密相连的两种疾病

神经内分泌肿瘤（NET）起源于具有神经和内分泌特性的细胞，主要发生在胃肠胰道（GEP-NETs），也可出现在支气管肺系统等部位，常产生肽类激素或生物胺引发功能性综合征。多数 NETs 分化良好、增殖缓慢，与高增殖、侵袭性强的神经内分泌癌（NECs）不同 ，二者治疗和预后差异大。

过去几十年，NETs 和糖尿病（DM）的发病率都在上升，且相互影响。一方面，NETs 治疗手段（手术、药物）或肿瘤自身激素分泌会增加患 DM 风险；另一方面，DM 是 GEP-NETs 尤其是胰腺神经内分泌肿瘤（panNETs）的独立危险因素 。此外，DM 对癌症预后的影响存在争议，有研究表明血糖异常与癌症患者较差的预后相关，而二甲双胍的潜在抗癌作用引发了人们对降糖疗法抗癌潜力的关注。随着新型降糖药（ADDs）不断涌现，如二肽基肽酶 4 抑制剂（DPP-4i）、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT-2i）、胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1RA）和新型双激动剂替尔泊肽（tirzepatide），它们在肿瘤治疗中的作用尚未完全明确，本综述旨在总结这些药物在 NET 患者中的潜在利弊，为 DM 管理提供建议。

2. 检索策略和选择标准

通过检索 PubMed、ISI Web of Science 和 Scopus 等在线数据库，使用 “胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1RA）”“二肽基肽酶 4 抑制剂（DPP-4i）”“钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT-2i）” 等相关医学主题词，检索与 NET 相关的文献。排除 NECs 相关研究，仅纳入英文发表在同行评审期刊的文章，并对检索到的文献进行进一步筛选。

3. GLP-1RA、GIP/GLP-1R 激动剂、DPP-4i 和 SGLT-2i：NETs 治疗中的助力还是阻碍？

3.1 临床前研究数据

GLP-1RAs 或 DPP-4i 可激活 GLP-1 受体，调节胰岛细胞功能，控制胰岛素、胰高血糖素和生长抑素分泌，促进葡萄糖代谢，还能保护胰腺 β 细胞。但在临床前研究中，肠促胰岛素对胰腺胰岛细胞的促增殖和抗凋亡作用引发了对其致癌风险的担忧。动物和体外研究显示，GLP-1 及其类似物可促进 β 细胞增殖和存活，还可能导致 α 细胞增生，成为 panNETs 的潜在前体病变 。不过，也有研究表明 GLP-1RA 在多种癌症（如肝癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌）中具有抗癌潜力。在胰腺癌细胞系和小鼠模型中，利拉鲁肽可抑制肿瘤生长、增强化疗效果、减少转移。

DPP-4i 在癌症中的作用存在争议，既可能促进癌症进展，也可能通过调节免疫平衡发挥抗癌作用。在大鼠胰岛素瘤细胞中，DPP-4i 西他列汀可抑制炎症反应、减少细胞凋亡 。SGLT-2i 在临床前研究中可促进胰腺胰岛细胞增殖、抑制凋亡，保护 β 细胞功能 。但在动物实验中发现高剂量的卡格列净可能导致肾脏和肾上腺肿瘤，不过其机制在人体中可能不相关。同时，SGLT-2i 通过抑制肿瘤细胞葡萄糖摄取、影响代谢环境，展现出潜在的抗癌效果。

3.2 人体病理学和临床研究数据

关于 NETs 与这些药物相关风险的临床数据较少，且主要集中在 panNETs。正常胰腺胰岛细胞和部分 panNETs 中表达 GLP-1R，GIPR 在多种组织和功能性、非功能性 panNETs 中也有表达 。一项人体研究发现，接受肠促胰岛素治疗的患者胰腺出现变化，提示可能与 panNETs 有关，但该研究存在样本量小等局限性。在临床研究中，关于肠促胰岛素疗法与 panNETs 之间的关联存在争议。一些分析报告显示 GLP-1RA 可能增加甲状腺、胰腺和胰岛细胞肿瘤的风险，但这些观察性研究存在局限性，不能证明因果关系。多项 meta 分析和前瞻性随机对照试验未发现 GLP-1RA 增加胰腺癌风险，替尔泊肽在多项试验中也未显示出增加癌症风险的迹象。关于 DPP-4i 和 SGLT-2i 与 NETs 发展或进展的关系，目前临床数据也大多不确定。

4. 代谢控制在降低 NET 侵袭性和改善总体预后中的作用：临床研究

目前关于代谢控制对 NETs 患者预后影响的临床研究较少且结果相互矛盾。部分研究表明，panNETs 患者术前血糖代谢异常（血糖≥140mg/dl 和 / 或糖化血红蛋白 HbA₁≥6.5%）与较差的总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）以及更高的转移和侵袭率相关 。术后高血糖也可能影响 panNETs 的复发 。在晚期和转移性 GEP-NET 和肺 / 胸腺 NETs 患者中，近期患 DM 是肿瘤进展的风险因素 。但也有研究未发现 DM 对 NETs 患者生存有不良影响，如 Hue Fontaine 等和 Kusne 等的研究 。目前关于降糖药的潜在抗癌作用，数据主要集中在二甲双胍，对于 DPP-4i、SGLT2i、GLP-1RAs 和替尔泊肽对肿瘤结局的影响还需进一步研究。

5. 合并糖尿病的 NET 患者：如何治疗？

NET 合并 DM 患者的治疗需要多学科协作，以患者为中心。由于缺乏特定指南，通常遵循美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）的建议，并根据患者具体情况进行个性化评估。

5.1 DM 治疗目标、血糖目标和血糖监测

癌症患者 DM 治疗的主要目标是控制血糖、优化生活质量，预防急性并发症，同时在合理范围内预防慢性并发症。血糖目标应根据患者年龄、身体状况、NET 预后等因素进行调整，年轻、身体状况好、NET 早期患者可设定更严格的血糖目标（HbA₁c≤7%），而老年、身体状况差、NET 预后不良患者可接受更高的目标（HbA₁c≤8.5%） 。自我血糖监测（SMBG）应遵循一般 DM 建议，在特殊情况下可增加监测频率，姑息治疗时可根据需要减少监测。

5.2 NET 患者的降糖策略

降糖策略应根据高血糖原因（如既往 DM、医源性 DM 或功能性 NETs）、患者合并症、营养状况和预后进行个体化制定。饮食和生活方式干预后血糖仍不达标时，应启动药物治疗。

对于既往存在 DM 或医源性 DM 患者，一线治疗首选二甲双胍，考虑到其潜在的抗增殖作用以及与其他药物的协同作用 。若二甲双胍治疗效果不佳或存在禁忌，可选用 SGLT-2i 或 DPP-4i。SGLT-2i 适用于胰岛素分泌受损或胰岛素抵抗患者，对合并心血管疾病或慢性肾脏病（CKD）患者有益 ；DPP-4i 因耐受性好、低血糖风险低，适用于老年和体弱患者 。GLP-1RA 或替尔泊肽可作为肥胖或超重且有合并症患者的二线选择，但使用时需谨慎评估 。

由功能性 NETs（如胰高血糖素瘤、生长抑素瘤等）引起的 DM，手术切除肿瘤后通常可缓解。术前或无法手术时，首选二甲双胍改善胰岛素抵抗 。不同类型功能性 NETs 的后续治疗药物选择不同，如胰高血糖素瘤可选用 GLP-1RA，生长抑素瘤则需避免使用 SGLT-2i 等 。

无论 DM 病因如何，胰岛素治疗是最后手段，适用于全胰腺切除、严重胰岛素缺乏、其他治疗无效或存在禁忌的患者 。同时，不推荐使用磺脲类和格列奈类药物，因其低血糖风险较高。

5.3 GLP-1RA、DPP-4i 和 SGLT-2i 的安全性和进一步考虑

使用这些药物时需注意安全性。GLP-1RA 和替尔泊肽应避免用于晚期 NETs 出现食欲减退、体重下降或恶病质以及胃肠道不良反应的患者 ；DPP-4i 可用于肾功能不全和轻度糖尿病患者；SGLT-2i 不推荐用于易患糖尿病酮症酸中毒、反复泌尿生殖道感染以及老年预后不良患者 。此外，使用这些药物时还需考虑与其他治疗的相互作用，如使用碘造影剂时需停用二甲双胍，接受可能导致胃肠道不良反应的抗癌治疗时需谨慎使用 GLP-1RA 等 。

6. 结论和展望

新型降糖药在血糖控制、体重减轻、心血管和肾脏保护方面效果显著，肠促胰岛素疗法在癌症治疗中的潜在作用备受关注 。由于 NETs 患者中 GLP1-R 过表达，且 NET 与糖尿病存在复杂相互作用，这些药物在 NET 合并 DM 患者中的应用前景广阔 。但基于临床前研究，其与胰腺癌的潜在关联引发了安全担忧 。目前证据表明，肠促胰岛素疗法的益处大于潜在癌症风险，但仍需进一步研究评估其利弊，为 NET 合并 DM 患者的治疗提供更可靠的依据。

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