非小细胞肺癌分子病理学：当前与新兴生物标志物，开启精准医疗新时代

　　为解决非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中精准用药及生物标志物检测的问题，研究人员开展了非小细胞肺癌分子病理学中生物标志物的研究。结果明确了不同阶段 NSCLC 需检测的生物标志物，发现新的及探索性生物标志物。这对指导 NSCLC 的精准治疗意义重大。

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　　肺癌在德国属于常见恶性疾病，也是癌症相关死亡的主要原因。目前肺癌组织学上分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC） ，其中 NSCLC 又包含腺癌、鳞状细胞癌等多种类型。在过去十年，NSCLC 的治疗因肿瘤特异性靶向药物和免疫调节方法的出现变得更为复杂和个性化，分子病理学诊断在其中起着关键作用，需要检测越来越多的生物标志物。但当前生物标志物检测和治疗仍面临诸多问题，比如小细胞肺癌尚无靶向治疗方案，NSCLC 不同基因突变对应治疗方案差异大且存在耐药问题等。

德国石勒苏益格 - 荷尔斯泰因大学医院（Universit?tsklinikum Schleswig - Holstein）的 Helen Pasternack 和 Jutta Kirfel 等研究人员针对这些问题，开展了 NSCLC 分子病理学中生物标志物的研究，其研究成果发表在《Die Pathologie》上。

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研究用到的主要关键技术方法包括：对组织或细胞样本进行分子病理分析，若肿瘤样本量不足，可采用液体活检检测循环游离 DNA（ccfDNA） 。检测基因突变可通过单基因检测或多基因 Panel 检测，常用下一代测序（NGS）技术；检测基因表达或过表达用免疫组化；检测特定基因突变如 MET^{Exon - 14}跳跃突变等有多种方法；检测基因重排也有荧光原位杂交（FISH）、NGS 等多种技术手段。

研究结果：

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1. 具有直接临床意义的改变：对于可手术阶段的患者，需检测 PD - L1 蛋白表达、ALK 融合 / 过表达、EGFR 外显子 18 - 21 突变；晚期患者除上述指标外，还需检测 BRAF^V600E突变、ERBB2 突变等多种指标。例如 ALK^融合在欧美约 4% 的 NSCLC 病例中出现，导致其持续激活，有多种靶向治疗药物，但治疗中可能出现耐药突变。
2. 新推荐的生物标志物：一些生物标志物虽未常规检测，但被推荐，如 BRAF 非 V600 突变、BRCA₁/2 功能缺失突变等。部分生物标志物与免疫检查点抑制剂的原发性耐药相关，如 KEAP₁功能缺失突变等，肿瘤突变负荷（TMB）也是潜在预测生物标志物 。
3. 探索性生物标志物：临床前研究中发现了更多潜在生物标志物，如 AKT₁、HRAS、NRAS 等基因的激活突变，PTEN 基因功能缺失突变等。

研究结论和讨论：NSCLC 靶向治疗方案的建立是一个重大变革，如今对患者进行肿瘤相关基因改变的分子病理检测至关重要，诊断和治疗团队也需不断跟进该领域的新进展。根据现有指南和可用的靶向治疗方案，不同阶段的 NSCLC 应检测相应的预测生物标志物，分子病理学在 NSCLC 治疗中占据核心地位，对指导精准治疗意义非凡。

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