《Pediatric Research》：Bronchopulmonary dysplasia: signatures of monocyte-macrophage reactivity and tolerance define novel placenta-lung endotypes
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为探究支气管肺发育不良（BPD）胎盘 - 肺免疫细胞互作机制，研究人员整合脐带血、外周血和肺巨噬细胞转录组数据，运用 SMaRT 算法分析。结果发现胎盘炎症和血管疾病影响免疫细胞极化，BPD 患者肺巨噬细胞与脐带血单核细胞极化状态不同。该研究为 BPD 治疗提供新方向。
在生命的长河中，新生儿的健康问题一直备受关注，其中支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia，BPD）是困扰医学界的一大难题。这是一种常见于早产儿的慢性肺部疾病，它的发病机制极为复杂，涉及到胎盘与肺部之间的免疫细胞相互作用。然而，由于在人类婴儿中研究这些机制困难重重，长期以来，人们对其了解十分有限。就像在黑暗中摸索，虽然知道前方有目标，但却看不清道路。
为了打破这一困境，来自美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校等多个研究机构的研究人员展开了深入研究。他们迫切希望弄清楚胎盘功能障碍是如何影响肺巨噬细胞的反应性与耐受性，以及这些极化模式与人类婴儿 BPD 之间的关联。
研究人员整合了三个已发表的转录组数据集，包括脐带血来源的单核细胞（CB-MNC）、外周血单核细胞（PBMC）和气管吸出物来源的肺巨噬细胞。同时，他们依据阿姆斯特丹标准确定胎盘炎症（PID）和血管（PVD）疾病状态，按照美国国立卫生研究院（NIH）共识标准判断 BPD 结局。在此基础上，运用名为巨噬细胞反应性和耐受性特征（Signatures of Macrophage Reactivity and Tolerance，SMaRT）的算法，对新生儿期免疫细胞极化进行追踪分析。
在研究设计与方法方面，研究人员使用了三个不同研究的数据集。其中一个数据集来自 Sharma 等人，包含了从早产和足月分娩时脐带血中分离出的单核细胞亚群（经典、中间和非经典）的 RNA 测序数据；另一个数据集由 Sahoo 等人提供，涉及 112 名孕周小于 30 周的早产儿，对他们气管吸出物来源的肺巨噬细胞进行研究；还有 Windhorst 等人发表的 CB-MNC 数据集，涵盖了 30 名孕周小于 32 周的早产儿的脐带血单核细胞数据。在确定 BPD 时，所有研究均采用 NIH 共识定义，依据 36 周胎龄后氧气需求情况来判断。对于胎盘功能障碍的分类，研究人员依据阿姆斯特丹胎盘研讨会标准，将胎盘分为急性炎症、慢性炎症、母体血管灌注不足、胎儿血管灌注不足和正常五类，并归纳为胎盘炎症性疾病（PID）和胎盘血管性疾病（PVD）两类。而 SMaRT 算法则通过特定基因簇的复合评分来识别巨噬细胞极化状态。
研究结果令人瞩目。首先，研究发现早产与单核细胞的反应性极化显著相关。通过对自发早产样本的分析，运用 SMaRT 模型基于 C#13 - 14 - 3 评分发现，早产样本与反应性状态密切相关，且这种相关性在所有单核细胞亚群中都很明显。这表明在早产过程中，单核细胞可能会受到母体 - 胎儿环境变化的影响，从而转变为反应性状态。
其次，胎盘血管功能障碍与单核细胞的耐受性极化有关。在无早产的情况下，PID 患者的单核细胞相比 PVD 患者的单核细胞具有更高的反应性评分。这说明胎盘血管功能障碍可能会导致单核细胞向耐受性极化，暗示着不同的胎盘疾病状态对单核细胞极化有着不同的影响。
在肺巨噬细胞方面，其极化与胎盘疾病状态存在关联。通过 C#13 SMART 模型对肺巨噬细胞样本的分析显示，PID 患者的肺巨噬细胞呈现反应性表型。虽然在出生后第 1 天和第 7 天，PID 和 PVD 患者的肺巨噬细胞样本没有显著差异，但在第 14 天后，PID 患者的巨噬细胞表现出更显著的反应性状态。这表明出生后巨噬细胞可能会发生重新编程，并且这种变化与胎盘疾病状态相关。
此外，BPD 与肺巨噬细胞的反应性以及血液单核细胞的耐受性状态相关。研究发现，BPD 患者在出生时，脐带血中的 CB-MNC 呈现耐受性状态，并且这种状态在出生后的外周血单核细胞（PBMC）中持续存在。然而，BPD 患者的肺巨噬细胞在出生后的前 2 周表现出反应性状态，之后则与耐受性表型无明显差异。这说明 BPD 患者的肺巨噬细胞和血液单核细胞的极化状态存在差异，暗示着不同类型的免疫细胞在 BPD 的发病过程中可能发挥着不同的作用。
研究人员还利用 LungMAP 队列的人类供体肺数据进行了单细胞水平的分析。结果显示，在患有 “活动性进展” BPD（aeBPD）的婴儿中，巡逻单核细胞（pMON）表现出显著的反应性，肺巨噬细胞（包括肺泡和间质巨噬细胞）也呈现反应性；在 “已确诊” BPD（eBPD）的婴儿中，成熟树突状细胞（maDC）和经典树突状细胞亚群 1（cDC1）表现出更高的反应性。这进一步揭示了不同类型的免疫细胞在 BPD 不同阶段的极化变化。
在讨论部分，研究人员指出，这些发现揭示了发育中的肺部存在炎症介导和血管介导的不同表型，它们受到不同胎盘疾病状态下免疫细胞编程的影响。BPD 患者肺巨噬细胞和 CB-MNC 极化状态的差异表明，循环单核细胞可能在调节肺巨噬细胞反应性方面发挥作用。这一发现为 BPD 的研究提供了新的视角，即 CB-MNC 极化状态结合胎盘病理，可能比围产期 - 新生儿期观察到的肺免疫细胞环境更能可靠地预测 BPD。
同时，研究也存在一些局限性。例如，各研究队列规模不同，体外肺巨噬细胞研究中胎盘数据的回顾性收集存在局限性，且 SMaRT 算法未考虑 BPD 发病机制中的其他复杂因素，如孕周和共享基因组背景的影响。尽管如此，该研究通过整合多组学数据和运用先进的算法，为 BPD 的研究开辟了新的道路。它不仅为理解 BPD 的发病机制提供了新的见解，也为未来开发新的治疗策略提供了潜在的靶点，有望改善新生儿的健康状况。
总的来说，这项发表在《Pediatric Research》上的研究成果意义重大。它让我们对支气管肺发育不良这一复杂疾病有了更深入的认识，为后续的研究和治疗指明了方向。就像在黑暗中点亮了一盏明灯，虽然前方的道路依然漫长，但它为我们照亮了前行的方向，让我们有信心在未来攻克这一难题，为新生儿的健康保驾护航。
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