《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Growth differentiation factor 15: a valuable biomarker for the diagnosis and prognosis of late-onset form of multiple Acyl-CoA dehydrogenation deficiency
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为评估生长分化因子 15（GDF15）对晚发型多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（MADD）的诊断及病情判断价值，研究人员测定患者血清 GDF15 水平并分析相关因子。结果显示患者血清 GDF15 水平显著升高，且与病情相关。该研究为疾病诊疗提供了新方向。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，代谢就像一台精密的仪器，维持着生命的运转。然而，有一种名为多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（MADD）的遗传性代谢疾病，却悄然打破了代谢的平衡。MADD 影响着脂肪酸、氨基酸和胆碱的代谢，在肌肉病理上表现为脂肪堆积和线粒体异常。临床上，MADD 分为三型，其中晚发型在遗传和表型上具有异质性，症状多样，从轻度肌无力到严重的四肢瘫痪和呼吸衰竭都有可能出现，而且发病年龄跨度大，从婴儿期到成年期都可能发病 。
目前，对于 MADD 的诊断主要依靠血液中几种酰基肉碱水平的升高、尿液中多种有机酸排泄的增加，以及相关基因突变的检测。虽然已经知道部分 MADD 与电子转移黄素蛋白脱氢酶（ETFDH）突变有关，但是对于这种疾病的诊断和病情评估，仍缺乏一个有效的生物标志物。生长分化因子 15（GDF15）作为一种应激反应细胞因子，在能量代谢中发挥着重要作用，并且与线粒体功能障碍密切相关。然而，此前并没有研究专门针对晚发型 MADD 患者的 GDF15 水平进行检测。为了填补这一空白，山东大学齐鲁医院神经肌肉中心的研究人员开展了一项研究，试图探索 GDF15 在晚发型 MADD 中的作用，相关研究成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上。
研究人员从 2015 年 4 月至 2021 年 10 月，在山东大学齐鲁医院神经肌肉中心招募了连续的 MADD 和线粒体疾病（MDs）患者，同时选取了健康对照人群。在研究过程中，主要运用了酶联免疫吸附测定（ELISA）、Western blot 分析 、实时定量 PCR 这几种关键技术方法。通过 ELISA 测定血清中 GDF15 的含量；利用 Western blot 分析检测肌肉匀浆中相关蛋白质的表达水平；采用实时定量 PCR 检测肌肉组织中基因的 mRNA 表达情况。
研究结果如下：
血清 GDF15 浓度在晚发型 MADD 患者中显著升高 ：研究人员共分析了 110 份血清样本，发现未经治疗的 MADD 患者血清 GDF15 的中位浓度为 7045pg/mL，显著高于 MDs 患者（2384pg/mL）和健康对照（374pg/mL）。经过 2 个月的维生素 B2（VitB2）治疗后，患者症状改善，血清 GDF15 水平明显下降。此外，伴有厌食症状的 MADD 患者 GDF15 水平（8412pg/mL）显著高于无厌食症状的患者（5513pg/mL）。MADD 患者肌肉组织中 GDF15 和 ISR 相关因子的 mRNA 表达升高 ：与健康对照相比，MADD 患者冷冻肌肉组织中 GDF15 的 mRNA 表达显著升高。同时，与 GDF15 表达相关的 ATF5、CHOP 和 TRIB3 等基因的 mRNA 水平也明显升高，不过 ATF4 的 mRNA 表达在两组之间没有显著差异。MADD 患者中 GDF15 蛋白表达与健康对照相似 ：MADD 患者肌肉组织中 GDF15 蛋白水平与健康对照相当，但电子转移黄素蛋白 - 泛醌氧化还原酶（ETF - QO）蛋白水平显著低于健康对照。
综合研究结果和讨论部分，此次研究意义重大。该研究首次发现晚发型 MADD 患者血清 GDF15 水平显著升高，这很可能是由于 MADD 患者线粒体功能障碍激活了整合应激反应（ISR）通路，进而导致 GDF15 表达上调。虽然 GDF15 作为生物标志物诊断 MADD 的特异性不高，但在特定疾病背景下，对于临床背景相对清晰的晚发型 MADD 患者，GDF15 可以辅助疾病诊断，在后续评估中也可作为监测指标，用于评估疾病恢复情况和预测疾病复发。不过，该研究也存在一定局限性，如样本组织局限于肌肉和血清，难以确定血清 GDF15 的主要来源，且 GDF15 对 MADD 的精确作用机制尚不明确，需要进一步研究。总体而言，这项研究为晚发型 MADD 的诊疗提供了新的思路和潜在的生物标志物，为后续深入研究奠定了基础。
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