《BMC Medical Genomics》：FOSB is a key factor in the genetic link between inflammatory bowel disease and acute myocardial infarction: multiple bioinformatics analyses and validation
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为探究炎症性肠病（IBD）与急性心肌梗死（AMI）关联的遗传机制，研究人员下载相关数据集，经多种生物信息学及实验方法研究。结果发现 5 个关键枢纽基因，构建的诊断模型准确性高。该研究为疾病早期诊断和治疗提供新方向。
在医学领域，炎症性肠病（IBD）和急性心肌梗死（AMI）是两类备受关注的疾病。IBD 作为一种胃肠道疾病，全球患病人数众多，近年来在新兴工业化国家发病率持续上升。它不仅会引发肠道的慢性炎症和免疫系统紊乱，还会产生多种肠外表现，其中 AMI 是最为严重的并发症之一，严重影响患者的预后和生活质量，给患者带来沉重的经济负担。
尽管已有研究表明 IBD 可能通过炎症和免疫系统异常加速动脉粥样硬化，进而引发 AMI，但具体的遗传机制尚不明确。为了深入探究这一复杂的关联，南昌大学第二附属医院的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《BMC Medical Genomics》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先从 NCBI 基因表达综合（GEO）数据库下载 IBD 和 AMI 相关的微阵列数据集，包括 GSE3365、GSE66360、GSE48060 和 GSE180678 等。然后利用 limma R 包进行差异表达基因（DEGs）分析，通过基因本体（GO）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析和蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络构建，深入了解 DEGs 的功能和潜在通路。同时，运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选关键模块和基因，再借助 LASSO、随机森林（RF）和 Boruta 等机器学习方法进一步筛选枢纽基因。此外，还通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）、查询 Connectivity Map 2（CMap2）数据库、单细胞测序分析、qRT - PCR 和 Western blot 等实验进行验证。
在研究结果部分，通过对 GSE3365 和 GSE66360 数据集的分析，共得到 33 个 DEGs。GO 富集分析显示，GSE3365 的 DEGs 主要富集在 “细胞趋化”“趋化因子介导的信号通路” 等方面，GSE66360 的 DEGs 则主要涉及 “细胞因子正向调节”“对细菌来源分子的反应” 等。KEGG 富集分析表明，两个数据集共同富集于中性粒细胞胞外陷阱形成、流体剪切应力与动脉粥样硬化、补体和凝血级联等通路。WGCNA 分析分别在 IBD 和 AMI 相关数据集中构建了基因共表达网络，得到多个模块，其中 IBD 的 salmon 和 lightcyan 模块、AMI 的 green 模块与疾病相关性最强，取交集后得到 105 个共同强相关基因。经过 LASSO、RF 和 Boruta 三种机器学习方法筛选，最终确定 THBD、FOSB、ADGPR3、IL1R2 和 PLAUR 这 5 个基因作为关键枢纽基因。
基于这 5 个枢纽基因构建的 AMI 诊断机器学习模型，经 GSE48060 数据集验证，随机森林（RF）方法预测准确性最高，曲线下面积（AUC）高达 0.938。对枢纽基因与自噬、凝血、铁死亡和免疫相关基因的关联分析发现，它们与凝血和免疫相关性较强，与自噬和铁死亡相关性不显著。GSEA 单基因富集分析表明，这些枢纽基因显著参与脂质代谢、氧化应激反应和核苷酸修复机制等关键细胞代谢和修复通路。通过查询 CMap2 数据库，筛选出 penbutolol、terazosin、scriptaid 和 alfuzosin 这 4 种可能拮抗 IBD 和 AMI 关联的潜在药物。单细胞测序分析显示，枢纽基因主要富集在 AMI 患者的单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞亚群中。对人血样本的验证实验表明，AMI 患者中 FOSB 的基因转录和表达水平显著高于健康对照组。
研究结论和讨论部分指出，该研究从生物信息学角度深入探索了 IBD 和 AMI 关联的内在机制，确定的 5 个枢纽基因在两种疾病的发病机制中可能发挥关键作用。FOSB 作为其中一个重要的枢纽基因，可能是 AMI 的新治疗靶点，针对它的潜在治疗药物为后续研究提供了新方向。然而，该研究也存在一定的局限性，如仅确定了 5 个枢纽基因，未能全面反映疾病的遗传特征；缺乏患者临床特征的进一步亚组分析；在细胞或动物水平对 FOSB 的功能研究不足，潜在药物也未进行药理学实验验证。尽管如此，这项研究依然为 IBD 和 AMI 共病机制的研究提供了多方面的证据，对未来实现 IBD 和 AMI 的精准诊断和治疗具有重要的指导意义，有望推动相关领域的进一步研究和发展。
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