基于 FAERS 数据库的 Voxelotor 不良事件回顾性研究：为镰状细胞病治疗筑牢安全防线

　　为评估 Voxelotor 治疗镰状细胞病（SCD）的安全性，温州医科大学附属第二医院等研究人员利用 FAERS 数据库进行回顾性研究。结果发现 Voxelotor 不良事件涉及多系统，还有未标注的不良事件。该研究对优化 SCD 治疗策略意义重大。

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　　在遥远的非洲大陆，有一种可怕的遗传疾病悄然肆虐，它就是镰状细胞病（Sickle cell disease，SCD）。SCD 患者的红细胞仿佛被施了魔法，在缺氧的环境下会变成镰刀状，这种异常的红细胞不仅无法正常运输氧气，还会像 “小恶魔” 一样堵塞血管，引发剧烈疼痛、贫血以及各个器官的损伤 。全球有数百万人深受其害，在美国约有 10 万人患病，而在全球范围内这个数字超过 300 万。

传统的治疗方法，比如羟基脲（hydroxyurea），虽然能提高胎儿血红蛋白水平，血液输血能降低镰刀状血红蛋白浓度，但它们就像带着 “副作用” 枷锁的战士，存在诸多局限，比如频繁输血会导致患者铁过载。近年来，针对 SCD 的治疗有了新方向，Voxelotor 这种口服小分子药物应运而生，它能抑制血红蛋白 S（HbS）的聚合，就像给红细胞 “解锁”，让它们不再轻易变成镰刀状，从而提高血红蛋白的氧亲和力，预防红细胞镰变。2019 年，Voxelotor 获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。然而，它的长期安全性和潜在副作用却成了悬在患者和医生心头的 “达摩克利斯之剑”，头痛、胃肠道症状、皮疹，甚至静脉血栓栓塞风险增加等问题让大家对它既期待又担忧。

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为了深入了解 Voxelotor 的安全性，温州医科大学附属第二医院和育英儿童医院血液病理科的研究人员开展了一项重要研究。他们利用 FDA 不良事件报告系统（FAERS）数据库，对 2019 - 2024 年与 Voxelotor 相关的不良事件报告进行了挖掘和分析。

研究人员运用了多种技术方法。首先从 FAERS 数据库中提取 Voxelotor 和羟基脲相关的不良事件报告，这些报告来自全球各地的医疗专业人员、制药商、消费者和患者。接着，他们使用 SAS 9.4、MySQL 和 Excel 软件对数据进行清洗，去除重复报告，将数据按照药物使用情况分类。然后，通过描述性分析和比例失衡分析（采用报告比值比（Reporting Odds Ratio，ROR）、比例报告比（Proportional Reporting Ratio，PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（Bayesian Confidence Propagation Neural Network，BCPNN）和多项目伽马泊松收缩（Multi-item Gamma Poisson Shrinkage，MGPS）四种算法）来识别潜在的不良事件信号。最后，根据不良事件发生时间，将药物相关事件分为急性不良反应、延迟不良反应和疗效相关报告进行分析。

下面来看看研究结果。从 2019 年到 2024 年第一季度，FAERS 数据库共收到 17627340 份不良事件报告，其中 20902 份与 Voxelotor 有关。在这些报告中，女性患者报告比例高于男性（59.22% vs. 38.99%），主要集中在 18 - 44 岁的中青年患者（34.60%），报告最多的国家是美国（96.94%）。镰状细胞病（64.22%）是最常见的治疗适应症，而且很多患者（40.80%）出现了严重后果，包括住院（34.40%）、死亡（1.48%）等。

在系统器官类别（System organ categories，SOC）方面，Voxelotor 显著影响的系统包括血液和淋巴系统疾病、胃肠道疾病、损伤、中毒和手术并发症等。与羟基脲相比，神经系统和皮肤及皮下组织疾病在两者中都不容忽视，而且研究还发现了一些新的有价值的不良反应，如感染和寄生虫病、精神疾病、肝胆疾病等，这些在 Voxelotor 的药品说明书中并未提及。

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通过风险信号挖掘，研究人员列出了前 30 个按阳性信号频率排序的首选术语（Preferred terms，PT）。其中，一些未在药品标签上标注的不良事件信号显著，如皮肤溃疡（ROR = 5.04，95% CI = 4.18 - 6.07）、骨坏死（ROR = 3.94，95% CI = 3.30 - 4.72）、阴茎异常勃起（ROR = 29.27，95% CI = 23.65 - 36.23）和频繁排便（ROR = 3.86，95% CI = 3.12 - 4.79）。与羟基脲对比后发现，Voxelotor 可能存在特定机制影响患者潜在疾病进展。

在超说明书用药分析中，研究人员发现超说明书用药在 Voxelotor 相关报告中占比不可忽视。排除缺失或未定义适应症的报告后，对剩余 1238 份报告分析发现，血红蛋白 C 病（380 例）和 β - 地中海贫血（122 例）等超出 Voxelotor 批准适应症的情况较多，这反映出 Voxelotor 存在探索性或未经批准的临床应用。

时间 - 发病分析表明，急性不良反应报告时间最早，中位时间为 1 天，75% 以上在治疗前三个月内报告；延迟不良反应中位时间为 189.5 天；疗效相关报告时间范围最广，中位时间为 213 天。这说明不同类型的药物相关事件发生时间差异很大。

研究结论和讨论部分意义重大。该研究利用大样本真实世界数据，评估了 Voxelotor 治疗 SCD 的安全性，发现女性和中青年患者不良事件发生率较高，涉及多个重要系统，还明确了一些未标注的不良事件。这为临床医生提供了重要参考，让他们在使用 Voxelotor 时能更加谨慎，关注患者可能出现的不良反应。虽然研究存在局限性，如无法确定因果关系、数据可能存在偏倚等，但它仍然为后续研究指明了方向，强调了持续监测 Voxelotor 长期安全性和有效性的必要性。未来研究可以进一步克服这些局限性，全面验证 Voxelotor 的获益 - 风险比，让这种药物能更好地为 SCD 患者服务，为全球 SCD 治疗带来新的希望。

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