《Cell Death & Disease》：TRIM21-mediated METTL3 degradation promotes PDAC ferroptosis and enhances the efficacy of Anti-PD-1 immunotherapy
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胰腺癌是一种高致死性恶性肿瘤，现有治疗手段效果有限。研究人员开展了关于 TRIM21 - METTL3 轴在胰腺癌中的作用研究。结果发现该轴可促进胰腺癌铁死亡并增强抗 PD - 1 免疫治疗效果，这为胰腺癌治疗提供了潜在新靶点。
胰腺癌，一直是医学领域中极为棘手的难题，它就像隐藏在人体深处的 “杀手”，早期诊断困难，多数患者确诊时已处于晚期。化疗对它疗效欠佳，免疫治疗也难以让胰腺癌患者获益，在未来十年，它甚至可能成为癌症相关死亡的第二大主因 ，因此，寻找新的治疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，郑州大学第一附属医院等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Cell Death and Disease》。他们聚焦于 TRIM21 - METTL3 轴在胰腺癌中的作用，发现该轴在调节铁死亡（一种由铁积累和脂质过氧化驱动的细胞死亡方式）和抗肿瘤免疫方面意义重大，有望成为胰腺癌治疗的潜在新靶点。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，通过 RNA 免疫沉淀（RIP）和甲基化 RNA 免疫沉淀（MeRIP）探究相关分子机制；利用免疫共沉淀（Co - IP）验证蛋白质之间的相互作用。在动物实验方面，构建了皮下肿瘤模型，用不同处理的细胞注射小鼠，以此研究对肿瘤生长的影响 。此外，还使用了临床样本队列，分析相关蛋白的表达与临床病理特征的关系。
研究结果如下：
- METTL3 在胰腺癌中上调：基于 GEO 数据集分析及细胞系和组织样本检测，发现 METTL3 在胰腺癌组织和细胞系中显著上调，且与组织学分级和不良预后正相关。
- TRIM21 直接与 METTL3 相互作用：经 Co - IP、GST pulldown 等实验验证，TRIM21 与 METTL3 存在相互作用，且通过其卷曲螺旋结构域结合。
- TRIM21 促进 METTL3 的蛋白酶体降解：实验表明，TRIM21 通过 E3 泛素连接酶活性，经蛋白酶体途径促进 METTL3 降解。
- TRIM21 介导 METTL3 在 K459 位点的 K48 连接多聚泛素化：一系列实验确定了 TRIM21 介导 METTL3 在 K459 位点发生 K48 连接多聚泛素化。
- TRIM21 通过靶向 METTL3 促进胰腺癌铁死亡：研究发现 METTL3 可调节 SLC7A11 mRNA 稳定性抑制铁死亡，TRIM21 则通过靶向 METTL3 促进铁死亡，抑制肿瘤生长。
- TRIM21 - METTL3 轴促进 PD - 1 抗体的治疗效果：实验显示，TRIM21 可增加 PD - L1 表达，增强抗肿瘤免疫力，联合抗 PD - 1 治疗能显著抑制肿瘤生长 。
研究结论表明，首次详细阐明了 METTL3 降解的分子机制，揭示了 TRIM21 - METTL3 轴在调节胰腺癌铁死亡和抗肿瘤免疫中的关键作用。这不仅丰富了对 METTL3 蛋白调控网络的认识，也为胰腺癌的治疗提供了新的潜在靶点和联合治疗策略。不过，研究也存在局限性，如 TRIM21 的上游调节机制尚不明确，其促进 CD8+ T 细胞细胞毒性活性的详细机制也有待进一步研究 。但总体而言，该研究为胰腺癌的治疗开辟了新方向，有望为众多患者带来新的希望。
