《Cell Death Discovery》：Ursodeoxycholic acid prompts glycolytic dominance, reductive stress and epithelial-to-mesenchymal transition in ovarian cancer cells through NRF2 activation
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卵巢癌治疗手段有限，患者生存期短。研究人员开展了熊去氧胆酸（UDCA）对卵巢癌细胞作用的研究。结果发现，UDCA 可诱导癌细胞发生上皮 - 间质转化（EMT）等，且相关基因高表达与患者生存期短有关。该研究为卵巢癌治疗用药提供了警示。
在医学研究的广阔领域中，卵巢癌一直是一个令人头疼的难题。它是妇科恶性肿瘤里的 “狠角色”，发病率在妇科癌症中位居第二，致死率更是 “一骑绝尘”，让无数患者和家属陷入绝望。卵巢癌可不是一种简单的疾病，它 “分裂” 为两种主要类型：温柔一点的 I 型肿瘤，生长缓慢，属于低级别、惰性肿瘤；而 II 型肿瘤则十分凶猛，是高级别、侵袭性强的癌症，多数发现时就已经是晚期，患者生命岌岌可危。
肠道微生物群落与癌症之间的关系，一直是科学家们关注的热点。正常情况下，肠道微生物就像人体的 “忠诚卫士”，通过各种方式对抗癌细胞，其中分泌具有细胞抑制作用的代谢物是它们的 “重要武器”。熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）作为一种次级胆汁酸，在之前的研究中，常常被视为抗癌的 “小能手”，它在多种肿瘤中表现出诱导癌细胞凋亡、增强化疗敏感性等有益效果。正因如此，它被寄予厚望，甚至被考虑用于卵巢癌的化疗。然而，事情真的这么简单吗？
为了揭开这个谜团，来自匈牙利德布勒森大学医学院（University of Debrecen, Faculty of Medicine）等机构的研究人员挺身而出。他们深入研究 UDCA 对卵巢癌细胞的影响，这一研究成果发表在《Cell Death Discovery》杂志上，为我们认识卵巢癌的治疗和发展提供了全新的视角。
研究人员在探索之旅中，运用了多种关键技术方法。细胞实验是他们的 “主战场”，通过培养 A2780、ID8 等卵巢癌细胞系以及顺铂耐药的 A2780 细胞，在细胞层面展开研究。蛋白质和基因检测技术则像 “显微镜”，让他们能够深入了解细胞内部的变化，利用蛋白质免疫印迹（Western blot）、实时荧光定量聚合酶链式反应（RT - qPCR）技术检测相关蛋白和基因的表达情况。此外，他们还借助 Boyden chamber 实验观察细胞的侵袭能力，用 Seahorse 测量技术评估细胞的代谢变化。
下面让我们走进研究结果的 “神秘花园”。
熊去氧胆酸诱导上皮 - 间质转化（EMT）和细胞迁移
研究人员发现，UDCA 能够诱导卵巢癌细胞发生上皮 - 间质转化（EMT）。这就好比给癌细胞 “披上了伪装”，让它们更容易脱离原来的位置，发生转移。通过检测，发现促进 EMT 的关键因子，如转录因子 7 - 样 2（TCF7L2）的 mRNA、β - 连环蛋白（β - catenin）和 Snail 的蛋白质表达都增加了。同时，细胞之间的黏附能力下降，细胞的迁移和侵袭能力增强。不过有趣的是，UDCA 对细胞的增殖速度并没有影响，而且在体外伤口愈合模型中也没有发挥作用。
熊去氧胆酸诱导 NRF2 表达并降低氧化应激
在细胞的 “小宇宙” 里，UDCA 还有其他神奇的 “魔法”。它能诱导核因子 E2 相关因子 2（NRF2）的 mRNA 和蛋白质表达，却不影响 NRF2 的抑制蛋白 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1（KEAP1）的表达。这使得细胞内的氧化应激水平降低，具体表现为氧化应激标记物 4 - 羟基壬烯醛（4HNE）和超氧化物产生的信号减少。
熊去氧胆酸诱导糖酵解通量
癌细胞的代谢方式一直是研究的重点，而 UDCA 在这方面也有 “大动作”。它能诱导 A2780 细胞的细胞外酸化率（ECAR）升高，表明糖酵解通量增加，但是对氧化磷酸化却没有影响。而且，这种糖酵解的诱导作用依赖于 NRF2 的激活，当使用 NRF2 的抑制剂 ML385 时，UDCA 诱导的 ECAR 升高就被抑制了。在另一种卵巢癌细胞系 ID8 中，也观察到了类似的现象。
熊去氧胆酸诱导的基因与临床结果相关
研究人员还发现，UDCA 诱导的一组基因（TCF7L2、CTNNB1 、SNAI1 和 NFE2L2）在肿瘤中的过表达与患者的不良生存结局相关。通过对 GEPIA2 数据库的分析，发现这些基因的高表达与患者生存率明显降低有关。
在研究结论和讨论部分，我们看到了研究的重要意义。以往的研究中，UDCA 在多种肿瘤中表现出抗癌的积极作用，然而在卵巢癌中，它却展现出了促进癌症进展的 “黑暗面”。UDCA 通过激活 NRF2，引发了一系列连锁反应，促进癌细胞发生上皮 - 间质转化（EMT）、增强细胞迁移能力、改变细胞代谢方式，这些都为癌细胞的转移和生长提供了便利。虽然之前的研究中认为 UDCA 可能具有抗癌效果，但在卵巢癌的治疗中，我们必须谨慎对待含有 UDCA 的药物。这一研究结果提醒医生和科研人员，在为卵巢癌患者选择治疗方案时，需要充分考虑 UDCA 的潜在风险，不能盲目使用。同时，也为后续深入研究卵巢癌的发病机制和治疗策略提供了新的方向，比如进一步探索如何阻断 UDCA 诱导的癌细胞恶性变化，为卵巢癌患者带来更多的希望。总之，这项研究就像一盏明灯，照亮了卵巢癌研究中被忽视的角落，让我们对卵巢癌的认识又前进了一步 。
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