日本生物样本库全基因组序列数据纯合片段分析：解锁基因组奥秘，洞察遗传与健康

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《Journal of Human Genetics》：Profiling of runs of homozygosity from whole-genome sequence data in Japanese biobank

【字体：大中小】 时间：2025年04月04日 来源：Journal of Human Genetics 2.6

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　　在日本人群的全基因组测序研究中，以往对 Runs of homozygosity（ROH）分析存在局限。研究人员对 3552 名日本个体和 192 个三代家庭的高覆盖全基因组测序（WGS）数据进行分析，发现 WGS 能检测到更多短 ROH，利用家系信息可减少测序误差，且明确了 ROH 岛相关基因功能，为遗传研究提供重要依据。

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　　在生物的基因组世界里，纯合片段（Runs of homozygosity，ROH）就像隐藏的密码，广泛分布于各种物种的基因组中，与人类众多性状、常见疾病以及罕见隐性疾病都有着千丝万缕的联系。过去，研究人员主要借助单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）阵列数据来探索 ROH 的奥秘，但这种方法存在明显缺陷，对于短 ROH 的检测能力有限。随着全基因组测序（Whole Genome Sequencing，WGS）技术的飞速发展，高分辨率检测 ROH 成为可能，可新的问题又接踵而至，测序过程中产生的错误会干扰 ROH 的精准识别。而且，以往对日本人群 ROH 模式的研究多基于小规模、低覆盖数据，缺乏全面深入的了解。为了打破这些研究困境，来自日本东北大学等机构的研究人员开启了一项意义重大的研究。
研究人员运用两个高覆盖的 WGS 数据集，即 3552 名日本个体的 3.5KJPNv2 数据集和 1120 名日本个体的 BirThree 数据集（包含家系信息），深入剖析 ROH。他们借助 BCFtools 和 PLINK 等工具，开展了一系列严谨的分析工作。最终研究成果发表在《Journal of Human Genetics》上。
在技术方法上，研究人员首先利用两个高覆盖（约 30x）的 WGS 数据集进行研究。为探究标记密度对 ROH 检测的影响，他们生成了仅包含 SNP 阵列位点基因型的修剪数据集。在 ROH 检测环节，运用 BCFtools 和 PLINK 1.90 软件，设置不同参数进行分析。此外，通过创建修改版的 3.5KJPNv2 数据集（pruned 3.5KJPNv2 dataset），来区分测序误差和 SNP 标记密度的影响。
下面来看具体的研究结果：

ROH 片段总数：研究人员在 3.5KJPNv2 数据集上开展分析，比较了不同工具（BCFtools 和 PLINK）在不同位点（所有变异位点和基于阵列的位点）检测到的 ROH 长度区间。结果发现，在 100 KB 至 1.5 Mb 区间，所有变异位点检测到的 ROH 更普遍；而大于 1.5 Mb 的长 ROH，在基于阵列的位点中更丰富。
平均 ROH 片段数（NROH）和平均累积长度（SROH）
- （3.5KJPNv2 数据集）：设定最小 ROH 长度为 1.5 Mb 检测长 ROH 时，发现基于阵列的位点比所有变异位点更易检测到。调整 PLINK 参数（允许每个窗口更多杂合子调用）后，与 BCFtools 检测结果可比，证实了测序误差对长 ROH 检测的影响。
- （BirThree 数据集）：BCFtools 在 BirThree 数据集的所有变异位点检测到的比基于阵列的位点更多，且 PLINK 分析时每个窗口允许的杂合子调用数可减少到 2，说明该数据集对测序误差的耐受性更好。
- : 在 BirThree 数据集所有变异位点运行 BCFtools 检测，发现与 3.5KJPNv2 数据集相比，检测到的数量显著减少。不同数据集随 ROH 最小长度变化呈现出相反趋势。
ROH 岛和功能分析：研究人员通过设定 99.9th 或 99.5th 百分位数阈值定义 ROH 岛，并进行功能分析。结果发现，BCFtools 检测到的 ROH 岛相关基因家族涉及蛋白质去泛素化、味觉和嗅觉感知等重要通路。例如，USP17 基因家族参与蛋白质去泛素化等过程；TAS2R 家族成员与味觉受体活性等相关；多个 OR4 基因驱动嗅觉受体相关通路的富集。
研究结论和讨论部分意义非凡。此次研究表明，高覆盖基因组测序结合无关个体和家系信息，能够检测到基因分型阵列无法发现的短 ROH。虽然长 ROH 易受测序误差影响，但整合家系信息可有效减少这些误差。研究人员还对 ROH 片段的精细检测进行了对比分析，发现包含家系数据的 WGS 数据集在功能通路富集方面表现更优。这一研究成果为深入理解基因组区域的功能、探索遗传与疾病的关系提供了关键线索，也为后续研究指明了方向，如进一步探究 ROH 在基因组中影响疾病和性状的具体位置，并与全基因组关联研究中已确定的显著位点建立联系。未来，研究人员计划利用高覆盖 WGS 数据，与全球研究团队合作开展 ROH 纯合性作图研究，持续挖掘基因组中隐藏的奥秘，为生命科学和健康医学领域的发展贡献更多力量。