蛋白质聚集与精神分裂症认知障碍的关联研究：嗅神经元细胞的新发现

　　为探究精神分裂症的病理生理机制，研究人员以嗅神经元细胞为模型开展蛋白质聚集相关研究。结果发现部分患者嗅神经元存在蛋白质聚集，且与认知障碍相关。这为理解疾病异质性和寻找新治疗靶点提供了思路。

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　　精神分裂症，这个神秘又棘手的精神疾病，如同隐藏在黑暗中的恶魔，悄然影响着全球约 1% 的人口。患者不仅要承受幻觉、妄想等阳性症状和情感淡漠等阴性症状的折磨，认知功能的缺损更是让他们的生活举步维艰。这些认知问题涉及记忆、注意力、执行功能等多个方面，严重阻碍了患者回归正常生活。

长期以来，精神分裂症的发病机制一直是医学领域的未解之谜。虽然已知遗传和环境因素在其中发挥作用，但具体的分子机制却模糊不清。在众多研究方向中，蛋白质稳态（proteostasis）失衡引发的蛋白质聚集逐渐进入科学家的视野。以往研究发现，蛋白质聚集与多种疾病相关，可在精神分裂症领域，它还是个相对新颖的概念。此前研究虽在部分精神分裂症患者的尸检大脑中发现了蛋白质聚集的迹象，但由于尸检样本存在局限性，如难以获取生前临床数据、存在死后生化变化等，无法确定蛋白质聚集与患者临床症状及认知状态的关系。为了突破这些困境，深入探索精神分裂症的病理机制，约翰斯?霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）等机构的研究人员展开了一项极具意义的研究。最终研究成果发表于《Molecular Psychiatry》。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从患者和健康对照者获取嗅上皮组织样本，通过鼻活检获得嗅神经元细胞（olfactory neuronal cells）。然后，利用蛋白质不溶性和泛素化（ubiquitination）研究，确定蛋白质聚集情况；借助免疫荧光（immunofluorescence）技术，直观观察蛋白质聚集的形态；运用细胞周期同步化（cell cycle synchronization）实验，探究细胞周期对蛋白质聚集的影响；通过统计分析和相关性分析，明确蛋白质聚集与临床特征及认知功能的关系。

下面来看具体的研究结果：

1. 患者人口统计学特征：研究共纳入 18 名健康对照者和 23 名精神分裂症患者。对比发现，患者与健康对照者在年龄、性别、种族、受教育年限和病前智商等方面无显著差异，但患者的烟草和大麻使用率明显更高。
2. 部分患者嗅神经元细胞中不溶性蛋白质和泛素化增加：经检测，部分精神分裂症患者的嗅神经元细胞出现蛋白质不溶性和泛素化水平升高的现象。通过层次聚类分析，可将样本分为两组，其中 Cluster 2 的 5 名患者蛋白质不溶性和泛素化程度显著高于 Cluster 1 的患者和对照者。
3. Cluster 2 患者嗅神经元细胞中的蛋白质聚集体：免疫荧光实验显示，Cluster 2 中部分患者的嗅神经元细胞出现大量可见的蛋白质聚集体，而 Cluster 1 中的患者和对照者细胞中则很少见。细胞周期同步化实验表明，细胞周期对蛋白质聚集的影响较小。
4. 人口统计学特征与蛋白质聚集的关系：研究发现，蛋白质聚集与患者的年龄、种族、性别、受教育程度、病前智商、烟草或大麻使用等人口统计学特征均无显著关联。
5. 临床特征与蛋白质聚集的关系：虽然蛋白质聚集与精神分裂症患者的阳性和阴性症状评分（SAPS 和 SANS）无显著相关性，但在一些认知领域存在关联。
6. 神经认知功能与蛋白质聚集的关系：通过比较，发现健康对照者、低蛋白质聚集的精神分裂症患者和高蛋白质聚集的精神分裂症患者在认知功能上存在显著差异。高蛋白质聚集的患者在执行功能和注意力方面表现更差，且蛋白质聚集与认知功能存在显著相关性。

综合上述研究，研究人员得出结论：在部分精神分裂症患者的嗅神经元细胞中存在蛋白质聚集现象，且这种聚集与患者的认知障碍相关。这一发现意义重大，一方面，为精神分裂症的病理生理机制提供了新的见解，暗示蛋白质稳态失衡可能是部分患者发病的关键因素；另一方面，有助于进一步细化精神分裂症的诊断分类，为寻找新的治疗靶点和开发更有效的治疗方法指明了方向 。未来研究可进一步扩大样本量，探索蛋白质聚集与治疗抵抗、疾病进展的关系，深入挖掘其潜在机制，为攻克精神分裂症这一难题带来新的希望。

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