跨代遗传的表观调控机制：父母多基因评分对子代甲基化组的影响研究

　　编辑推荐：为解析遗传与环境交互作用机制，荷兰团队通过1528个家庭队列，首次揭示父母非遗传传递的多基因评分(PGS)通过子代甲基化组(DNA methylation)产生间接遗传效应，发现精神分裂症、教育程度等性状的16个甲基化位点受母源PGS显著调控，为发育起源假说(DOHaD)提供表观遗传学证据，发表于《Molecular Psychiatry》。

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　　在生命科学领域，遗传与环境如何共同塑造个体表型始终是核心谜题。传统研究聚焦于孟德尔遗传规律，但越来越多的证据表明，父母的基因不仅通过直接遗传影响后代，还能通过塑造养育环境产生"遗传养育"(genetic nurture)效应。这种间接遗传效应的分子机制却如同黑箱，尤其缺乏对表观遗传调控层面的探索。荷兰阿姆斯特丹自由大学等机构的研究团队在《Molecular Psychiatry》发表的研究，首次系统解析了父母多基因评分(PGS)通过子代甲基化组产生跨代表观遗传影响的分子路径。

研究团队设计了一项巧妙的家庭队列分析，纳入1528名儿童及其父母（51.5%男孩，平均年龄10±2.8岁），采用Illumina Infinium EPIC甲基化芯片检测子代口腔黏膜细胞的DNA甲基化谱。通过构建包含子代自身PGS和父母PGS的多元回归模型，同时分析精神分裂症、吸烟行为、教育程度(EA)、社会剥夺、体重指数(BMI)和身高6种复杂性状。关键技术包括：1）基于荷兰双生子注册库(NTR)的家庭队列；2）LDpred算法计算的加权PGS；3）保留72,889个高变甲基化位点的降维策略；4）校正家庭聚类效应的广义估计方程(GEE)模型。

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结果部分呈现三大发现：

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1. 间接遗传效应的甲基化证据：发现25个CpG位点与父母PGS显著相关（p<2.7×10^-5），其中精神分裂症相关位点占比64%（16/25），且93.7%受母源PGS调控。例如cg09163778（TCF19/CCHCR1基因）与母源精神分裂症PGS相关，该基因位于MHC区域，与免疫调控密切相关。

2. 母源优势效应：母源PGS关联位点数量是父源的2.6倍（18 vs 7），尤其在精神分裂症中，15个母源关联位点占所有发现的83.3%。这种偏倚支持子宫内环境通过表观编程影响子代发育的假说。

3. 组织特异性验证：通过脑-口腔甲基化相关性分析，发现cg02530860等4个位点在 prefrontal cortex 中呈现显著相关性（r=0.29-0.67），提示部分发现可能具有跨组织稳定性。

讨论部分指出，该研究首次证实DNA甲基化是遗传养育效应的潜在媒介。特别值得注意的是，精神分裂症相关PGS显示出最强的间接遗传效应，这可能与其神经发育疾病的特性相关——母体在孕期和围产期提供的环境（如营养状态、应激水平）可能通过甲基化修饰影响子代神经发育。研究同时发现PRKDC等基因在精神分裂症患者前额叶皮层中表达异常，为疾病机制研究提供新线索。

这项研究的创新价值在于：1）建立PGS-甲基化分析范式，为遗传流行病学研究提供新工具；2）揭示母体环境在表观遗传编程中的关键作用；3）发现精神分裂症等高遗传度疾病的跨代表观调控路径。未来研究可拓展至更多组织类型和发育阶段，进一步解析环境敏感期的表观遗传调控网络。

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