基于内源性ADAR底物仿生设计的MIRROR系统：高效RNA碱基编辑新策略

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《Nature Biotechnology》：Improved RNA base editing with guide RNAs mimicking highly edited endogenous ADAR substrates

【字体：大中小】 时间：2025年04月04日 来源：Nature Biotechnology 33.1

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　　来自国际团队的研究人员针对ADAR介导的RNA编辑效率瓶颈，开发了仿生内源性Alu重复序列的MIRROR（mimicking inverted repeats）引导RNA设计系统。该研究通过工程化寡核苷酸模拟高编辑效率的天然底物结构，在人类多种细胞及α₁-抗胰蛋白酶缺乏症小鼠原代肝细胞中实现最高5.7倍的编辑效率提升，为可编程RNA治疗提供了更优解决方案。

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在基因治疗领域，腺苷脱氨酶作用于RNA（ADAR）的碱基编辑技术因其可逆性特点成为比基因组编辑更安全的替代方案。传统引导RNA（gRNA）设计采用完全互补的特异性结构域搭配A-C错配来靶向腺苷，但研究者发现完全匹配的双链RNA并非ADAR的最佳作用底物。受人体组织中高频编辑的倒置Alu重复序列启发，科研团队开发出MIRROR系统——通过工程化寡核糖核苷酸模拟这些天然高编辑效率结构的特征模体。该系统兼容化学修饰的短gRNA和生物合成的长gRNA两种形式，在人类多种细胞类型及α₁-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）小鼠模型的原代肝细胞中，编辑效率较现有技术最高提升5.7倍。这项突破性工作通过理性筛选天然底物仿生结构，为体外和体内可编程RNA编辑提供了更高效的设计范式。

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