NHC/CPA双催化实现III型环芳烃的立体选择性大环内酯化：构象稳定与药物设计新策略

　　编辑推荐：针对III型平面手性环芳烃不对称合成难题，中科院团队开发N-杂环卡宾(NHC)与手性磷酸(CPA)协同催化体系，通过1,3-二醇去对称化实现大环化反应，同时控制中心手性ansa链与平面手性两个立体元素，获得19:1 dr和99:1 er的高选择性，DFT计算揭示手性取代基通过压缩键角提升构象稳定性，为药物设计提供新思路。

　　在药物发现领域，三维分子构象对生物活性具有决定性影响，其中环芳烃作为特殊大环化合物，其构象锁定形式在抗菌药物（如Fijiolide A）和靶向药物（如劳拉替尼Lorlatinib）中展现出独特价值。然而传统合成方法依赖底物诱导的非对映选择性大环化，难以同时控制ansa链中心手性与苯环平面手性。针对这一挑战，中国科学院团队在《Nature Communications》发表了突破性研究。

研究采用NHC/CPA双催化体系，通过关键技术创新实现了III型环芳烃的高效立体控制合成。主要技术方法包括：1）NHC催化酰基唑鎓中间体介导的分子内大环化；2）CPA通过氢键作用增强1,3-二醇去对称化的非对映选择性；3）单晶X射线衍射（CCDC 2383321）确定绝对构型；4）变温核磁研究构象稳定性；5）密度泛函理论(DFT)计算过渡态能量。

反应条件优化显示，N-2,6-(Et)₂C₆H₃取代的NHC前体VI与CPA IX组合在THF/K₂CO₃体系中获得最佳结果（73%收率，19:1 dr，99:1 er）。底物拓展证实该方法对甲基（3）、苄基（5-9）、炔丙基（12）等取代基均具良好耐受性，且能兼容苯环5位的甲氧基（13）、吡啶（17）等杂环修饰。X射线晶体学揭示产物14的苯环扭曲角α₁=1.58°，相邻键扭转角β₁=3.70°，证实平面手性特征。

构象稳定性研究发现，含全碳季碳中心的ansa链显著提高旋转能垒：未取代[14]环芳烃42在150℃半衰期仅11分钟，而甲基取代物2在相同条件下120小时未消旋。DFT计算表明手性取代基通过压缩C1-C2-C3键角（119.02°→115.14°）缩短ansa链，使TS_rot过渡态能垒提升至21.9 kcal/mol。

该研究首次实现III型环芳烃的立体选择性大环化，突破传统手性池合成局限。合成的平面手性环芳烃经衍生化获得硫脲催化剂35，展示其在不对称催化中的应用潜力。构象稳定性机制的阐明为设计靶向ALK（间变性淋巴瘤激酶）等蛋白的构象限制药物提供新思路，特别是通过ansa链工程调控生物活性分子构象动态性的策略，对开发新型抗菌和抗肿瘤药物具有重要指导意义。

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