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在多取代烯基腈的合成中，高立体选择性合成尤其是四取代烯基腈的合成是一大难题。研究人员开展了环丙烯与铁氨基自由基的胺化开环反应研究，成功以高立体选择性得到四取代和三取代烯基腈，为相关领域的合成提供了新方法。
在有机合成的广阔领域中，多取代烯基腈（Multisubstituted alkenyl nitriles）因其在生物活性分子和有机材料中占据重要地位，一直是化学家和生物学家关注的焦点。例如，恩他卡朋（entacapone）可与左旋多巴和卡比多巴联合用于治疗帕金森病的 “剂末现象”；瑞利珠单抗（rilzabrutinib）作为治疗中重度哮喘的先进口服药物正处于临床研究阶段。然而，这些多取代烯基腈的合成面临着巨大挑战，尤其是四取代烯基腈的高立体选择性合成，就像在复杂的迷宫中寻找一条精准的路径，一直让科研人员们绞尽脑汁。
环丙烯（Cyclopropenes）作为有机化学中用途广泛的基石，本可转化为多种有价值的结构，如多取代环丙烷、无环烯烃和其他碳环。但目前，过渡金属（TM）催化在环丙烯化学中占主导地位，自由基介导的反应虽有潜力拓展功能基团范围和独特选择性，可现有环丙烯的自由基介导转化主要生成多取代环丙烷，选择性开环生成有价值的（多）取代无环烯烃的研究却寥寥无几。而且，现有自由基介导的开环反应得到的无环烯烃产物立体选择性低，这就像一个难以攻克的堡垒，阻碍着相关领域的发展。
为了突破这一困境，南开大学元素有机化学国家重点实验室、新有机物质前沿科学中心的研究人员开展了一项具有创新性的研究。他们利用铁氨基自由基（iron-aminyl radical）对环丙烯进行胺化开环反应，成功实现了以高立体选择性合成四取代和三取代烯基腈。这一成果发表在《Nature Communications》上，为有机合成领域带来了新的曙光。
研究人员在开展这项研究时，主要运用了密度泛函理论（DFT）计算和电子顺磁共振（EPR）分析这两种关键技术方法。DFT 计算用于研究反应机理和立体选择性的起源，EPR 分析则为反应过程中氮中心自由基的参与提供了证据。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 反应开发：研究人员通过 DFT 计算发现，氨基可显著加速环丙基自由基的开环，这一发现为后续的反应设计提供了理论依据。在以 3 为底物，酰胺为螯合基团，FeCl2?为催化剂，O- 新戊酰基羟胺三氟甲磺酸酯（[N?O]）为胺化试剂的反应中，成功得到了四取代烯基腈 4，且具有良好的Z选择性。通过优化反应条件，如添加合适的添加剂来清除反应中产生的三氟甲磺酸（HOTf），最终使反应产率达到 77%。
- 计算研究：DFT 计算表明，反应通过底物导向的立体选择性自由基加成和环丙基自由基的立体专一性外向旋转开环来决定烯烃产物的立体化学。反应过程中，[N?O]与中间体的配位促进了配体到金属的电子转移，最终生成亚胺盐并再生铁催化剂。此外，研究还发现反应在五重态下比三重态和七重态更有利，且反应过程中可能存在自旋交叉事件。
- 底物范围：研究人员对反应的底物范围进行了考察。结果表明，二级酰胺作为底物时反应产率适中，多种环状酰胺也适用于该反应，且能得到中等产率和高立体选择性的产物。此外，该反应对多种官能团具有良好的兼容性，未活化烯烃在该反应中表现出高反应活性，且芳基取代的环丙烯也可作为合适的底物。该方法还可用于合成三取代烯基腈，同样具有高立体选择性。
- 碱促进异构化：四取代烯基腈产物可通过碱促进的异构化反应转化为三取代烯基腈，且能保持良好的立体选择性。
研究结论和讨论部分指出，该研究实现了环丙烯与铁氨基自由基的胺化开环反应，以高立体选择性合成了四取代烯基腈，反应通过底物导向的立体选择性自由基加成和环丙基自由基的立体专一性开环进行。此外，四取代烯基腈可通过碱促进的质子迁移转化为三取代烯基腈。这项研究为多取代烯基腈的合成提供了一种新的有效方法，为生物活性分子和有机材料的合成开辟了新途径，有望在药物研发、材料科学等领域发挥重要作用。同时，研究人员也表示未来将聚焦于开发新的催化方法，以扩大导向基团的范围，并将定向自由基加成应用于其他选择性转化反应中，为有机合成领域的发展注入新的活力。
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