镍催化卤代芳烃与 B2N4试剂的 C-N 偶联反应：开辟 N,N - 二烷基苯胺合成新路径

　　在过渡金属催化 C-N 键形成反应中，现有方法难以高效处理富电子卤代芳烃和碱敏感底物。研究人员开展了镍催化卤代芳烃与 B₂N₄试剂的 C-N 偶联反应研究，实现了无碱条件下 N,N - 二烷基苯胺衍生物的合成，该成果为相关领域提供了新策略。

　　在化学合成领域，碳 - 杂原子键（尤其是 C-N 键）的构建一直是有机化学研究的关键环节。N,N - 二烷基苯胺作为生物活性化合物的关键骨架以及有机合成的重要基石，其高效合成方法的探索备受关注。传统的 C-N 键形成方法，如过渡金属（Pd/Ni 等）促进的 C-X 胺化反应，虽已取得一定进展，但大多依赖复杂配体和化学计量的外源碱，在处理富电子卤代芳烃和碱敏感底物时存在明显局限，且反应条件较为苛刻。光氧化还原催化虽能在温和条件下实现 C-N 键的形成，但仍难以克服对特定底物的适应性问题。因此，开发一种更高效、温和且普适性强的 C-N 键构建方法迫在眉睫。

为解决上述难题，中山大学深圳校区药学院、北京大学深圳研究生院等机构的研究人员开展了深入研究。他们成功开发出一种热驱动的镍催化方法，实现了卤代芳烃与 B₂N₄试剂之间的 C-N 键形成反应，在无碱条件下以良好至优异的产率得到 N,N - 二烷基苯胺衍生物，该研究成果发表在《Nature Communications》上。

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在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是通过多种过渡金属催化剂的筛选实验，确定了 Ni (acac)₂在反应中的最佳催化活性；二是利用自由基捕获实验、电子顺磁共振（EPR）光谱等手段对反应机理进行探究；三是采用密度泛函理论（DFT）计算，从理论层面深入分析反应的可行性和具体过程。

下面详细介绍该研究的主要结果：

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1. 反应设计与优化：以 4 - 溴苯氧基苯与 B₂(NMe₂)₄的反应为模型，研究人员对多种过渡金属催化剂进行系统评估。结果显示，10 mol% 的 Ni (acac)₂作为催化剂时，N,N - 二甲基苯胺产物 2a 的分离产率可达 94%。铜和钯催化剂对此反应无活性，NiCl₂·6H₂O 作催化剂时产率略有降低，而 Ni (0) 催化剂如 Ni (COD) 则无活性，表明 Ni (II) 对优化反应效率至关重要。同时，确定了 DMF 为最佳反应溶剂，较低的反应温度和 B₂(NMe₂)₄的负载量会显著降低产物产率，且无 Ni (II) 催化剂时反应无法发生。
2. 底物范围研究：在最优反应条件下，研究人员考察了该反应对不同底物的适用性。对于对位取代的溴代芳烃，该方法展现出优异的官能团耐受性，无论是供电子还是吸电子取代基，包括烷基、烯基、炔基、硫醚、游离羟基和氨基等都能很好地兼容，含羰基的官能团也不受影响。此外，该方法还适用于多取代苯胺衍生物以及多种杂芳基溴化物的合成，能以良好至优异的产率得到相应产物。并且，由于反应条件温和且无碱，该策略适用于一些在强碱条件下易发生消旋化、消除和分解反应的底物，如 α- 羰基位置带有手性取代基的化合物以及含有卤代烷基的化合物等。
3. 不同 B₂N₄试剂的适用性研究：研究人员进一步探索了不同 B₂N₄试剂在反应中的应用。结果表明，源自吡咯烷和哌啶的 B₂N₄试剂可用于构建相应的 N,N - 二烷基苯胺，一些更有价值的叔苯胺产物也能成功制备。然而，脂肪族伯胺衍生的二硼物种在标准条件下无法反应。此外，利用 B₂(NHPh)₄可制备与药物相关的二芳基胺。
4. 复杂分子的后期功能化研究：鉴于该反应对卤代芳烃二甲基胺化具有广泛的官能团耐受性，研究人员尝试将其应用于复杂分子的后期功能化。实验结果证实，该方法可轻松合成源自没食子酸、百里酚、雌二醇、酪胺等天然产物以及多种活性药物成分（APIs）的 N,N - 二甲基苯胺，展示了该方法的多功能性。同时，研究还展示了所得 N,N - 二甲基苯胺衍生物的多种强大的合成转化，揭示了围绕核心 N,N - 二甲基苯胺结构进行全局衍生化的可能性。
5. 反应机理研究：通过一系列探测实验，研究人员对该镍催化反应的机理进行深入探究。在自由基捕获实验中，使用苯基叔丁基硝酮（PBN）作为自旋捕获试剂，观察到自由基 EPR 信号，证实了 Ni (II) 与 B₂N₄试剂之间存在单电子转移过程。以 2,2,6,6 - 四甲基 - 1 - 哌啶氧基（TEMPO）作为自由基抑制剂时，C-N 偶联反应完全被抑制。此外，实验结果表明反应的主要生成途径涉及 Ni (I)/Ni (III) 氧化还原循环，而非 Ni (0)/Ni (II) 循环。密度泛函理论（DFT）计算结果也支持了这一结论，详细阐述了反应过程中各中间体的形成和转化。

综上所述，该研究开发了一种高效的无配体、无碱且无需外部还原剂的镍催化卤代芳烃与 B₂N₄试剂的 C-N 交叉偶联方法。与传统的 N,N - 二烷基苯胺合成策略相比，该方法具有高官能团耐受性、减少合成步骤以及能够合成碱敏感苯胺衍生物等优势。其良好的官能团耐受性使得多种生物相关化合物的功能化成为可能，在工业应用方面展现出巨大潜力。详细的机理研究和 DFT 计算为 Ni (I)/Ni (III) 氧化还原途径提供了合理的解释，为后续相关领域的研究提供了重要的理论依据和实践指导，有望推动过渡金属催化 C-N 键形成反应领域的进一步发展。

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