新型PLpro抑制剂在长新冠临床前模型中改善预后的突破性研究

　　《自然·通讯》推荐：针对长新冠(PASC)缺乏有效疗法的现状，WEHI团队通过高通量筛选发现靶向SARS-CoV-2 PLpro蛋白酶的新型小分子抑制剂WEHI-P8。该化合物在重症小鼠模型中展现优于Paxlovid的抗病毒效果，并能预防肺部病理改变和脑功能障碍，为PLpro抑制剂治疗长新冠提供了临床前概念验证。

　　在全球新冠疫情进入地方性流行阶段后，长新冠(PASC)已成为影响数千万患者的重大公共卫生挑战。约三分之一新冠康复者会出现持续数月的多系统症状，包括肺部纤维化、认知障碍和心脏异常等，但目前尚无获批疗法。这一临床困境的核心在于：现有抗病毒药物如Paxlovid虽能靶向病毒主蛋白酶(Mpro)，但对长新冠无效，且存在药物相互作用风险。更棘手的是，长新冠的发病机制尚未完全阐明，缺乏能模拟人类多器官症状的动物模型。

针对这些关键问题，澳大利亚WEHI研究所领衔的国际团队在《自然·通讯》发表突破性研究。研究人员首先通过创新策略开发了能模拟长新冠多系统症状的小鼠模型——通过连续传代获得致病性增强的SARS-CoV-2 P21毒株，感染后小鼠不仅出现急性肺损伤，还会在病毒清除后长期保持肺部出血、脑部小胶质细胞激活等人类长新冠特征性病理改变。基于此模型，团队开展了针对冠状病毒木瓜样蛋白酶(PLpro)的药物研发。PLpro具有双重功能：既是病毒复制必需酶，又能通过去泛素化(deubiquitination)和去ISG化(delSGylation)干扰宿主免疫应答，理论上比Mpro抑制剂更具治疗优势。

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研究采用四大关键技术：1) 基于泛素-罗丹明(UbRh)的高通量筛选平台对40万个小分子库进行筛选；2) 表面等离子共振(SPR)和X射线晶体学解析化合物结合模式；3) 建立包含7种人类冠状病毒PLpro的酶活分析体系；4) 创新性长新冠小鼠模型评估化合物对急性期和长期后遗症的影响。

研究结果部分，"WEHI-P系列代表PLpro抑制剂的新支架"显示，团队发现的全新化学骨架WEHI-P1通过诱导PLpro Met208构象变化，占据GRL0617抑制剂未触及的疏水口袋，晶体结构显示其与催化核心Asp164形成关键氢键。经过结构优化获得的WEHI-P4对SARS-CoV-2 PLpro抑制活性达19 nM(IC₅₀)，且对47种人类去泛素化酶(DUB)无交叉反应。

"迈向广谱PLpro抑制剂"章节揭示，WEHI-P70能抑制包括α和β冠状病毒属的四种PLpro，分子动力学模拟表明其吡唑环与NL63病毒Gly258主链羰基的氢键是广谱活性的关键。这种跨物种抑制能力为未来冠状病毒大流行提供了储备方案。

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"WEHI-P8在SARS-CoV-2疾病模型中高效"部分显示，在重症P21感染模型中，WEHI-P8(150 mg/kg)治疗使肺病毒载量降低2个数量级，显著优于Paxlovid类似物(PLT)。组织学分析显示其能减少67%的肺部巨噬细胞浸润，并降低IFN-γ、IL-1β等关键炎症因子水平。值得注意的是，WEHI-P8无需利托那韦增效，且无CYP3A4抑制风险，解决了现有疗法的药物相互作用问题。

"重现长新冠关键特征的小鼠模型"详细描述了该研究的核心创新——P21感染后1-3个月，小鼠出现与人类长新冠高度吻合的病理特征：持续性肺泡出血、支气管相关淋巴组织(BALT)增生、海马区小胶质细胞激活，以及结肠上皮损伤。蛋白质组学发现恢复期肺组织MHC II类分子表达上调，提示持续抗原提呈可能驱动长期炎症。

最后"WEHI-P8预防SARS-CoV-2诱导的长期症状"证实，早期给予WEHI-P8可使78%的动物肺部病理完全缓解，并显著改善新颖物体识别测试(NORT)表现。性别分析发现雌性小鼠认知损伤更严重，而WEHI-P8能特异性逆转这种性别差异，这与临床观察的女性长新冠高发率相呼应。

讨论部分强调，该研究首次证实PLpro抑制剂在长新冠预防中的潜力，其优势可能源于：1) 直接抑制病毒复制；2) 阻断PLpro对宿主免疫通路的干扰；3) 减轻急性期炎症风暴从而预防器官损伤。WEHI-P8的广谱活性和良好药代特性(口服生物利用度高，半衰期14小时)使其成为有前景的临床候选药物。这项研究不仅提供了治疗长新冠的新策略，也为未来冠状病毒疫情储备了关键武器。

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