基于贝叶斯流网络的蛋白质序列建模：解锁未探索蛋白质空间的新范式

　　编辑推荐：本研究针对现有生成模型难以兼顾无条件与条件生成的问题，开发了基于贝叶斯流网络(BFNs)的ProtBFN模型。该650M参数模型在UniProtCC数据集训练后，生成的蛋白质序列在自然性、多样性和结构新颖性上超越自回归和离散扩散模型，其抗体专用版本AbBFN在零样本条件下框架区预测准确率达95.6%，为理性蛋白质设计提供了统一框架。

　　蛋白质是生命活动的执行者，但人类仅探索了理论蛋白质序列空间的极小部分。传统蛋白质生成模型如ProtGPT2（自回归）和EvoDiff（离散扩散）存在明显局限：前者受限于单向生成难以捕捉长程相互作用，后者难以处理离散序列数据。更关键的是，现有方法无法同时实现高质量的无条件生成和灵活的条件生成，这严重制约了蛋白质工程的应用潜力。

DeepMind研究所的研究团队提出用贝叶斯流网络(Bayesian Flow Networks, BFNs)这一新兴生成框架突破上述瓶颈。BFNs通过建模数据分布的连续参数（而非直接建模数据），天然支持离散变量处理，其"学习数据信念"的机制比传统方法更适应蛋白质序列的复杂特性。研究团队构建了650M参数的ProtBFN模型，在严格筛选的UniProtCC数据集（含7100万高置信度序列）训练后，生成的蛋白质不仅氨基酸频率、二聚体倾向等指标与自然分布高度吻合，其结构新颖性（80.4%的CATH匹配序列相似性<50%）和覆盖度（69.7%命中UniRef50簇）均显著优于基线模型。通过微调获得的AbBFN模型，在抗体重链生成任务中展现出惊人的零样本条件生成能力：仅通过1000步微调即在SAbDab基准测试中实现CDR-H1/H2预测准确率77.1%/72.6%，框架区联合预测准确率高达95.6%，超越专用BERT类模型。该成果发表于《Nature Communications》。

关键技术包括：1）基于UniProtKB和OAS数据库构建高质量训练集；2）开发重构ODE采样算法（R-ODE）提升序列质量；3）结合序列熵编码优化网络输入；4）使用1024粒子的序贯蒙特卡洛(SMC)方法实现条件生成；5）通过TM-score和SSAP评分系统评估结构相似性。

主要研究结果：

1. 蛋白质序列建模的贝叶斯流网络
   开发了基于通信协议的训练框架：发送者(Alice)通过逐步发送含噪观测描述真实序列，接收者(Bob)通过神经网络预测下一观测分布。采用连续时间损失函数L^∞，通过熵编码替代传统时间编码解决采样偏移问题。

2. ProtBFN：蛋白质序列的基础生成模型
   生成序列的氨基酸频率误差<0.5%，pLDDT结构置信度评分与天然蛋白相当（均值74.2）。覆盖度评分0.544（ProtGPT2仅0.095），65.7%的生成序列匹配CATH结构域（SSAP>80占68%），且26.9%为多结构域蛋白。

3. AbBFN：抗体特异性序列模型
   在OAS数据微调后，无条件生成的重链序列FR区氨基酸恢复率96.9%（CDR-H3为43.1%）。零样本条件下，FR联合预测准确率比AntiBERTy提高15.7个百分点，证明BFNs的条件生成灵活性。

研究结论表明，BFNs首次统一了蛋白质的无条件与条件生成，其"参数化分布"的建模方式比传统方法更适应离散序列数据特性。ProtBFN生成的蛋白质不仅覆盖已知功能空间，还能探索低相似度的新颖结构（TM-score>0.5但序列相似性<50%占80.4%）。AbBFN的零样本性能突破证明该框架可快速适配特定蛋白家族，其SMC采样策略为复杂条件生成任务提供了新思路。未来BFNs有望扩展至RNA设计或多模态生物分子建模，而与其他扩散采样方法的理论联系（如通过随机微分方程）可能带来更强大的生成能力。

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