SNc多巴胺神经元缺失的微妙行为特征：MPTP帕金森病小鼠模型的三维行为图谱解析

　　本期推荐：中科院团队通过三维行为分析平台结合机器学习，揭示了MPTP诱导的SNc（黑质致密部）而非VTA（腹侧被盖区）DA神经元缺失特异性导致小鼠攀爬、弓背等行为缺陷及运动侧化现象，为帕金森病早期行为标志物发现提供了新范式。研究发表于《Translational Psychiatry》，通过AAV介导的神经元选择性消融技术验证了SNc损伤与行为异常的因果关系，推动PD模型精细化评估。

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在神经退行性疾病研究领域，帕金森病（Parkinson's disease, PD）始终是科学家们攻坚的重点目标。这种疾病最典型的病理特征是中脑多巴胺（dopamine, DA）神经元的进行性丢失，尤其是黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNc）的损伤会导致经典的运动症状。然而，传统研究面临两大困境：一方面，SNc与相邻的腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）DA神经元功能存在交叉重叠，其特异性行为调控机制尚未明晰；另一方面，常用的MPTP小鼠模型常出现与人类PD症状不符的运动亢进现象，使得行为评估的转化价值受限。针对这些科学难题，中国科学院深圳先进技术研究院的研究团队创新性地将三维行为分析系统与机器学习算法相结合，在《Translational Psychiatry》发表了突破性研究成果。

研究团队主要运用了四项关键技术：1）建立亚急性MPTP给药（30 mg/kg×5天）的PD小鼠模型；2）基于DAT-ires-Cre转基因小鼠的AAV2-Flex-taCasp3-TEVP病毒靶向消融SNc或VTA的DA神经元；3）四视角同步采集的3D自发行为分析系统（Intel RealSense D435摄像头，30 fps）；4）包含39项运动学参数的机器学习聚类分析（Ward's方法）。实验采用6-8周龄C57BL/6J雄性小鼠，所有操作均符合中科院动物伦理标准。

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研究结果

1. MPTP模型的特异性行为缺陷

通过40个行为簇的无监督聚类分析，发现MPTP组小鼠在攀爬（cluster 13）、行走（cluster 21）和弓背（cluster 34）行为的时间占比（movement fractions）显著降低。特别值得注意的是，攀爬和弓背行为的频率（而非单次持续时间）与SNc区酪氨酸羟化酶阳性（TH⁺）神经元数量呈强正相关（r=0.82, p<0.001），而VTA神经元损伤无此关联。

2. 运动学参数与行为侧化

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机器学习追踪16个身体标记点显示，MPTP组出现矛盾现象：整体运动能量（velocity in 3D space）增加28%（p<0.01），但运动精确性下降。更关键的发现是右后爪运动能量显著高于左侧（偏侧指数BI=√(|V_L²-V_R²|/(V_L×V_R))达1.47±0.12，p<0.001），这种不对称性在对照组中未出现。

3. SNc特异性神经元消融验证

通过AAV介导的SNc区DA神经元选择性消融（双侧注射700 nl病毒），成功复现了MPTP模型的行为特征：攀爬行为减少42%（p<0.01），且与TH⁺神经元损失程度相关（r=0.79）。而VTA消融组仅表现轻微运动迟缓，无侧化现象。

结论与意义

该研究首次系统揭示了SNc DA神经元缺失的特异性行为指纹：1）攀爬/弓背频率降低可作为早期敏感指标；2）运动侧化现象提示SNc损伤可能导致神经环路失衡。这些发现突破了传统二维行为分析的局限，为PD preclinical研究提供了三大价值：① 建立了更精准的PD模型评估体系；② 发现可转化为临床评估的微行为标志物；③ 证实SNc与VTA神经元在运动调控中的功能异质性。特别值得注意的是，右后爪运动侧化的发现为PD患者常见的不对称症状提供了动物模型证据。未来研究可进一步探索这些微行为特征与特定神经环路变化的对应关系，为PD的早期诊断和靶向治疗开辟新途径。

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