基于高通量测序的泰国高危乳腺癌种系与体细胞突变特征研究：揭示种族特异性基因组图谱

　　编辑推荐：针对亚洲乳腺癌基因组数据匮乏问题，Mahidol大学团队通过NGS技术分析1676例泰国高危乳腺癌患者，发现BRCA1/2和PALB2种系突变频率显著区别于欧美和中国人群，体细胞中TP53和PIK3CA呈现独特突变模式，32%病例携带ERBB2扩增等可操作变异，为东南亚乳腺癌精准诊疗提供重要依据。

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乳腺癌作为全球女性健康的首要威胁，其基因组特征存在显著的种族差异。然而长期以来，亚洲人群尤其是东南亚地区的乳腺癌基因组数据严重匮乏，临床决策多依赖欧美人群研究结果。这种现状引发关键科学问题：泰国等高危人群的乳腺癌驱动基因是否与西方人群一致？现有靶向治疗方案是否适用于该人群？为此，泰国玛希隆大学西里拉吉医院Manop Pithukpakom和Bhoom Suktitipat领衔的研究团队，在《Scientific Reports》发表了迄今最大规模的泰国乳腺癌基因组研究。

研究团队采用多组学技术路线：1) 对符合NCCN指南的1676例高危患者进行36基因panel种系检测；2) 采用501基因Oncomine Comprehensive Assay Plus对180例FFPE肿瘤组织进行体细胞突变分析；3) 整合临床病理数据开展亚型特异性分析；4) 通过TCGA等国际数据库进行跨种族比较。所有样本均通过Sanger测序和数字MLPA验证。

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种系突变谱分析揭示：
在1370例检测者中，13%携带致病/可能致病(P/LP)变异，其中BRCA1(4.8%)和BRCA2(4.09%)占比最高。值得注意的是，BRCA1 c.5511G>T和BRCA2 c.22_23del是泰国特有高频突变。与欧美人群相比，泰国队列BRCA1/2突变率显著更高(8.8% vs 2.51%)，但PALB2突变率更低；与中国人群相比则呈现相反趋势。这种差异提示遗传咨询需考虑种族特异性。

体细胞突变特征显示：
TP53(44%)和PIK3CA(29%)是主要驱动基因，但存在显著亚型差异：TP53在HER2+和TNBC中富集(OR>9)，而MAP3K1和GATA3特异性存在于HR+/HER2-亚型。引人注目的是，93%肿瘤存在拷贝数变异，ERBB2扩增率达32%，显著高于中国队列(24%)。临床可操作变异分析显示，75.56%病例携带至少1个可干预靶点，其中50.56%为FDA已批准乳腺癌适应证的Tier IA变异。

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跨种族比较发现：
泰国HR+肿瘤PIK3CA突变率显著低于西方人群(P<0.05)，且种系突变携带者的PIK3CA突变率更低(P=0.004)。TP53-PTEN共突变患者预后最差(HR=6.235)。FLT4基因突变(G245E/R891C等)首次被发现与PTEN等基因存在强共现性(OR>30)，可能通过VEGFR-3信号通路促进转移。

这项研究首次绘制了泰国乳腺癌全景基因组图谱，其重要意义体现在：1) 揭示BRCA1/2等基因的种族特异性突变模式，指导遗传筛查策略优化；2) 发现ERBB2扩增率高于亚洲其他人群，提示抗HER2治疗可能惠及更多泰国患者；3) 阐明FLT4等新型协同突变网络，为联合靶向治疗提供理论依据；4) 建立首个泰国乳腺癌基因组数据库，填补东南亚人群数据空白。研究成果将推动亚洲乳腺癌精准医学的差异化发展，也为全球癌症基因组多样性研究提供关键数据。

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