纳米结构脂质载体负载吡非尼酮的肺部递送系统：设计、开发与临床前评价

　　为解决口服吡非尼酮(PD)存在的首过代谢和胃肠道副作用问题，印度Galgotias大学等机构研究人员通过中心复合设计(CCD)优化了PD-NLCs的制备工艺。该研究采用乳化-超声法制备粒径159.8±3.46 nm、包封率81.4±7.1%的纳米载体，体外释放显示缓释特性，体内实验证实肺部滞留时间延长15.94倍，显著提高生物利用度。这项研究为特发性肺纤维化(IPF)的吸入治疗提供了新策略。

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(PD)作为其主要治疗药物却面临口服给药的首过代谢和严重皮肤光毒性等挑战。传统固体脂质纳米粒(SLNs)存在药物储存期泄漏缺陷，而新兴的纳米结构脂质载体(NLCs)通过引入液体脂质可显著改善药物包封率。印度Galgotias大学联合多家机构的研究团队创新性地开发了PD-NLCs肺部递送系统，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究采用乳化-超声法制备载体，通过中心复合设计(CCD)优化配方参数，系统评价了载体的理化性质、细胞毒性和体内药动学特征。关键技术包括：响应面法(RSM)优化工艺参数，动态光散射(DLS)测定粒径和Zeta电位，透射电镜(TEM)观察形貌，Franz扩散池进行体外释放实验，以及使用Caco-2细胞模型评估肠道渗透性。动物实验经IAEC伦理审查，采用Wistar大鼠模型进行肺靶向性评价。

研究结果显示，最优配方含7%硬脂酸(固体脂质)、3%油酸(液体脂质)和5% Tween 20，经CCD优化后获得粒径159.8 nm、多分散指数(PDI)0.13的均匀颗粒。差示扫描量热法(DSC)和X射线衍射(XRD)证实药物以无定形态存在于载体中。体外释放实验显示，PD-NLCs在24小时内实现缓释，符合Higuchi模型(R²=0.987)。细胞实验表明，PD-NLCs对HepG2和Caco-2细胞的IC₅₀分别为110.29±2.19 μmol/L和72.13±3.29 μmol/L，且空白载体细胞存活率达95.37±3.52%。大鼠肺药动学显示，PD-NLCs的C_max达2851.35 μg/g肺组织，是水溶液的1.44倍，平均滞留时间(MRT)延长至21.398小时。

稳定性研究表明，含25%山梨醇的冻干制剂在6个月内保持稳定，在模拟胃肠液中粒径仅增加37 nm。值得注意的是，PD-NLCs表现出15.94的肺部靶向指数，这归因于硬脂酸和油酸对气道表皮吸附作用抑制了粘膜纤毛清除。

该研究证实，通过合理设计脂质组成和表面活性剂系统，NLCs可显著改善PD的肺部递送效率。其创新点在于：首次系统优化PD-NLCs的肺部给药参数；阐明油酸增强药物溶解度的分子机制；证实纳米载体可绕过首过效应直达病灶。这项研究不仅为IPF治疗提供新剂型选择，其"质量源于设计"(QbD)的开发策略也为其他难溶性药物的递送系统设计提供参考。未来研究可进一步探索载体的雾化性能和临床转化潜力。

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