Jorunnamycin A：胰腺癌治疗新希望 —— 靶向 KRAS 突变，重塑抗癌格局

　　胰腺癌（PDAC）死亡率高，现有化疗方案效果不佳，且多数患者存在 KRAS 突变。研究人员开展了 Jorunnamycin A（JA）对 PDAC 治疗作用的研究，发现 JA 对 PDAC 细胞有抗癌活性，与化疗药联用有协同效应，这为 PDAC 治疗提供了新方向。

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　　在癌症的众多类型中，胰腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是一种极其凶险的恶性肿瘤，它就像隐藏在身体里的 “定时炸弹”，时刻威胁着患者的生命。尽管科研人员多年来一直努力探索有效的治疗方法，但 PDAC 仍然是癌症相关死亡的主要原因之一。这主要是因为 PDAC 具有转移性，而且缺乏有效的早期诊断工具，很多患者确诊时已无法进行手术，只能依靠化疗。然而，现有的标准化疗方案，如 FOLFIRINOX 和 Gem/Abraxane?，对大多数 PDAC 患者效果不佳，主要原因是肿瘤存在固有耐药性和高复发率。

在 PDAC 的发病机制中，KRAS 突变扮演着关键角色。超过 90% 的 PDAC 病例都存在 KRAS 突变，其中 KRAS^G12D是最常见的突变亚型，占比约 40%。KRAS 突变使得癌细胞具有更强的侵袭性和耐药性，因此，靶向 KRAS 成为治疗 PDAC 的重要策略。但长期以来，KRAS 被认为是 “不可成药” 的靶点，不过随着 KRAS^G12C抑制剂等的出现，为 KRAS 靶向治疗带来了新希望。

在此背景下，来自德国 Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen-Nürnberg 等研究机构的研究人员开展了一项重要研究。他们聚焦于一种从海洋海绵中提取的生物活性化合物 Jorunnamycin A（JA），探究其对 PDAC 的治疗潜力。研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 PDAC 的治疗开辟了新的道路。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过分子对接分析，评估 JA 与不同 KRAS 蛋白变体的结合亲和力；然后，利用多种胰腺癌细胞系、肿瘤球以及患者来源的 PDAC 类器官（Patient-derived organoids，PDOs），研究 JA 的抗癌活性以及与标准化疗药物的协同作用；同时，运用 Western blot 分析，研究 JA 抗癌活性的分子机制。

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研究结果如下：

1. JA 与 KRAS^G12D的高结合亲和力：通过计算机模拟分子对接分析发现，JA 与所有测试的 KRAS 亚型都能相互作用，其中对 KRAS^G12D的结合亲和力最高。这一结果表明 JA 在针对携带 KRAS^G12D突变的 PDAC 治疗中具有潜在优势。
2. JA 的抗癌活性：在多种 PDAC 细胞系中，JA 表现出强大的抗癌活性，能够显著降低细胞活力，且 KRAS^G12D变异体的半最大抑制浓度（IC₅₀）值约为其他细胞的 2 倍低。同时，JA 处理可增加细胞凋亡相关蛋白的表达，减少抗凋亡蛋白的水平，进一步证明其促凋亡作用。
3. JA 增强化疗药物疗效：在携带 KRAS^G12D突变的 PDAC 细胞中，JA 与多种化疗药物（如奥沙利铂、SN - 38 等）联合使用时，表现出协同增强的毒性作用。例如，JA 与奥沙利铂联合使用，能显著降低奥沙利铂的 IC₅₀值，增强其对癌细胞的杀伤作用。
4. JA 与奥沙利铂协同诱导癌细胞死亡：在 KRAS^G12D细胞系中，JA 和奥沙利铂联合处理可增加半胱天冬酶 3 和 7 的活性，诱导癌细胞凋亡。同时，联合处理的半数有效浓度（EC₅₀）在 KRAS^G12D细胞中比在敲除细胞中更低，表明联合治疗对 KRAS^G12D细胞更为有效。
5. JA 与奥沙利铂协同下调 KRAS 介导的信号：在 KRAS^G12D的 PDAC 细胞中，JA 和奥沙利铂联合处理可显著降低抗凋亡蛋白 MCL - 1 和 BCL - 2 的表达，增加裂解的 PARP/PARP 水平，同时使其他 KRAS 下游信号蛋白失活。在肿瘤球模型中，也证实了 JA - 奥沙利铂联合处理的协同效应。
6. PDAC 患者来源类器官证实协同抗癌活性：在 PDAC 患者来源的类器官中，JA 对 KRAS^G12D类器官的毒性更高。JA 与奥沙利铂联合处理在所有癌症类器官中都表现出协同效应，进一步验证了联合治疗的有效性。

研究结论和讨论部分指出，JA 对不同 KRAS 变体具有结合亲和力和特异性，能够下调 KRAS 介导的生存信号，同时上调凋亡标记物。JA 与化疗药物奥沙利铂联合使用，在 PDAC 细胞培养、肿瘤球和患者来源类器官中均表现出强大的抗癌活性，这为进一步的药理学评估和未来临床应用提供了有希望的方向。不过，JA 在恶性和正常细胞中的细胞毒性作用还需要进一步研究，以确认其在 PDAC 靶向治疗中的安全性和有效性。总体而言，JA 作为一种天然海洋来源的生物碱，在治疗携带 KRAS^G12D突变的侵袭性 PDAC 方面具有巨大潜力，有望优化胰腺癌的药物治疗策略。

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