一氧化二氮通过抑制 SK2 通道激活前额叶 5 层神经元发挥抗抑郁作用：解锁快速抗抑郁新机制

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《Nature Communications》：Nitrous oxide activates layer 5 prefrontal neurons via SK2 channel inhibition for antidepressant effect

【字体：大中小】 时间：2025年04月04日 来源：Nature Communications

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　　目前，约三分之一的抑郁症患者对传统治疗无反应。为探究一氧化二氮（）抗抑郁的细胞和电路机制，研究人员开展相关研究。结果发现，可激活 5 层（L5）神经元，该过程与抑制钙敏感钾（SK2）通道有关。这为抗抑郁治疗提供了新方向。

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　　在当今社会，抑郁症如同笼罩在人们心头的阴影，严重影响着无数人的生活。它是一种异质性疾病，会降低患者的心理社会功能和生活质量。尽管我们在理解抑郁症的病理生理学和抗抑郁机制方面取得了一些进展，但仍有高达三分之一的患者对传统治疗没有反应。这可能是因为不同的抑郁症亚型影响着不同的细胞类型和神经元网络。现有治疗方法虽然能逆转许多与疾病相关的电路缺陷，但往往起效缓慢。而像氯胺酮和一氧化二氮（）这样的药物，在治疗难治性抑郁症（TRD）患者时，却能产生快速且持续的抗抑郁效果。然而，这些新型抗抑郁药是如何发挥其快速而持久的抗抑郁作用的，却一直是个未解之谜。为了揭开这个谜团，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院、华盛顿大学医学院等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：利用双光子钙成像技术记录神经元活动；通过构建多种基因工程小鼠模型，如特定细胞类型表达荧光蛋白或调控蛋白的小鼠，来观察和调控不同细胞的活动；运用药物干预手段，局部或全身给予各种药物，研究其对神经元活动和行为的影响。
下面来看具体的研究结果：

的抗抑郁样反应源于 L5 锥体神经元的快速激活：研究人员首先对小鼠进行慢性应激处理，包括在饮用水中添加慢性皮质酮（CORT）和让雄性 C57BL/6 小鼠长期暴露于雄性 CD-1 攻击小鼠（CAI）环境中。这些处理使小鼠出现焦虑抑郁样状态。随后，给应激小鼠吸入（50%），发现其能快速逆转应激相关行为。通过双光子钙成像发现，可快速激活慢性应激和对照小鼠的深层锥体神经元，且这些神经元很可能位于 L5。进一步研究表明，激活 L5 神经元对其抗抑郁样效果至关重要，激活 L5 神经元能挽救慢性应激相关的低活性状态12。
消除后，应激相关的 L5 低活性的挽救作用持续存在：在体内会迅速被清除，但研究发现，暴露 1 小时后，慢性应激和对照小鼠的 L5 神经元仍保持持续活动，且这种活动能持续至少 3 小时。L5 神经元的持续活动还能促进 L2/3 神经元的招募和持续激活，这对的抗抑郁样反应有重要贡献34。
NMDA 受体功能降低不阻断诱导的 L5 激活：一般认为是通过拮抗 NMDA 受体发挥作用，但研究人员发现，即使使用 NMDA 受体拮抗剂或降低 NMDA 受体亚基 1（NR1）的表达，仍能激活 L5 神经元。不过，诱导的 L5 神经元的持续活动需要 NMDA 受体信号传导。此外，和氯胺酮对 L5 神经元的调节方式截然不同，这表明它们可能通过不同的细胞和电路机制实现急性抗抑郁效果56。
诱导的皮质去抑制促进 L5 活动和抗抑郁样效果：研究人员评估了多种可能影响 L5 兴奋性的通道和受体，发现增强 GABA 能神经传递会消除诱导的 L5 活动。通过对不同 GABA 能中间神经元的钙成像研究，发现能通过激活 VIP 阳性神经元、下调 PV 和 SST 阳性神经元的活动，形成去抑制电路，从而促进 L5 神经元的活动和抗抑郁样效果78。
SK2 通道抑制再现 L5 和 VIP 细胞激活及抗抑郁样效果：研究人员通过分析单细胞 RNA 表达水平，发现 SK2 通道（由 KCNN2 基因编码）可能是发挥作用的关键分子靶点。实验表明，能抑制 SK2 介导的中等后超极化（mAHP）。抑制 SK2 通道可激活 L5 和 VIP 神经元，并产生类似的抗抑郁反应。而 SK2 通道过表达或敲低实验也进一步证实了作为 SK2 通道抑制剂的作用910。
诱导的 SK2 通道抑制可能通过通道孔阻断发生：研究人员通过分子动力学（MD）模拟发现，分子可被困在 SK2 通道的选择性过滤器中，这可能是抑制 SK2 通道功能的机制，并且与停用后 L5 神经元的持续活动有关1112。
综合上述研究，该研究揭示了发挥抗抑郁作用的关键机制，即通过抑制 SK2 通道，特异性地激活前额叶 L5 神经元，重塑前额叶 L5 神经元活动，这种作用涉及在不同皮质细胞类型中的新颖且特异性的分子作用。这一发现为理解抗抑郁药物的作用机制提供了新的视角，为开发更有效的抗抑郁治疗方法奠定了基础，有望为抑郁症患者带来新的希望。