综述：乳腺癌转移前微环境力学与器官趋向性

　　这篇综述聚焦乳腺癌转移前微环境（PMN）的力学特性及器官趋向性。详细阐述了 PMN 中细胞外基质（ECM）的改变，如基质蛋白积累和交联增加；探讨了不同乳腺癌亚型的转移行为，强调未来研究应关注微环境对肿瘤细胞定植的影响，为乳腺癌治疗提供新视角。

涓轰簡淇冭繘绉戝鐨勪紶鎾紝鐢熺墿閫氶噰闆嗕簡杩欑瘒鏂囩珷锛屽闇€鑻辨枃鍘熸枃锛岃鐐瑰嚮锛�璁㈤槄BioHot绱㈠彇鍘熸枃

　　### 乳腺癌转移前微环境力学与器官趋向性研究进展
乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，其转移机制复杂，转移前微环境（Premetastatic Niche，PMN）的力学变化在其中发挥着重要作用。深入探究这些机制，对乳腺癌的防治意义重大。

转移前微环境的形成与特征

在乳腺癌发展过程中，随着原发性肿瘤的生长，远处器官会发生细胞群体和细胞外成分的改变，为肿瘤细胞的定植做准备，这一局部支持性微环境就是 PMN。它主要由肿瘤分泌因子（如细胞因子、趋化因子、细胞外囊泡）、募集的骨髓来源细胞（Bone Marrow - Derived Cells，BMDCs），以及常驻和募集细胞向癌症相关细胞（如癌症相关成纤维细胞 Cancer - Associated Fibroblasts，CAFs、肿瘤相关巨噬细胞）的转化和异常的基质组成。虽然 PMN 的概念已提出超百年，但目前对其物理变化的了解仍不足。

转移前微环境中细胞外基质的改变

1. 器官特异性转移与物理参数：不同癌症有不同的转移倾向，如胰腺癌易转移至肝脏，乳腺癌常转移到肺、肝、骨和脑。肿瘤细胞在这些器官的滞留，部分取决于器官内循环系统的物理参数。例如，在脑内，循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells，CTCs）常停滞在毛细血管床血管分支点的低流速区域；在肺中，CTCs 会因血管自然变窄而滞留在远端动脉肺循环，且肺基底部血管丰富，血行转移多发生在此处；肝脏因体积大、血管丰富和过滤功能，其小毛细血管也易捕获 CTCs。不过，血管直径和流速并非唯一影响因素，癌细胞还会附着在大于自身直径的血管一侧，在骨髓和肝脏的窦状血管中，其有孔且缺乏连续基底膜，更利于 CTCs 外渗，减少了基于大小的捕获需求。
2. 细胞外基质的变化：PMN 中细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）的改变通常包括基质蛋白积累和交联增加，导致整体基质硬化、基底膜破坏以及血管生长和渗漏增加。积累的基质蛋白有胶原蛋白（如 I 型^{LO - 12}和 14 型），但主要与糖蛋白相关，如纤维连接蛋白（Fibronectin）、腱生蛋白 C（Tenascin C）和骨膜蛋白（Periostin）等。

交联剂与诱导纤维化

1. 相关分子机制：在原发性肿瘤进展过程中，缺氧时过表达的缺氧诱导因子 1α（Hypoxia - Inducible Factor 1 Alpha，HIF - 1α）会通过 P2Y2 受体依赖的方式释放赖氨酰氧化酶（Lysyl Oxidase，LOX）。LOX 和 LOX 样（LOXL）蛋白可交联纤维（胶原蛋白、弹性蛋白） 。研究表明，敲低 LOX 的 MDA - MB - 231 三阴性乳腺癌细胞在小鼠体内的肺转移减少，且肺中 BMDCs 的存在也减少；野生型 MDA - MB - 231 细胞接种的小鼠，其转移前肺中纤维连接蛋白在终末细支气管和远端肺泡沉积增加，且 LOX 与该纤维连接蛋白共定位 。此外，HIF - 1α 敲低的小鼠，肺中胶原蛋白交联减少，肺转移也减少 。但也有研究发现转移前肺和乳腺癌条件培养基培养的肺成纤维细胞中 LOX 下调，这可能与原发性肿瘤大小、培养基中血清等因素有关 。
2. 纤维化对转移的影响：多项研究表明，诱导 PMN 纤维化可增加转移生长。例如，用博来霉素或胸照射诱导小鼠肺纤维化、二甲基亚硝胺诱导肝纤维化后，小鼠肺转移负担显著增加；用抗 LOX 抗体治疗纤维化小鼠，可使肺转移负担降低约 50%，肝转移频率也显著降低 。此外，在肺中表达活性转化生长因子 β1（Transforming Growth Factor Beta 1，TGFβ1）诱导纤维化，可使 D2.0 R 细胞在肺中的肿瘤负担增加 18 倍，且这种增加是由富含 I 型胶原蛋白和纤维连接蛋白的肺诱导细胞表型转变（即从休眠到增殖）介导的 。不过，PMN 纤维化对乳腺癌细胞从循环中扩散或滞留在转移龛的影响尚不清楚。
3. 其他交联剂：除 LOX 家族，还有其他基质交联剂。如在还原条件下，原纤维纤维连接蛋白可通过 o，o’ - 二酪氨酸交联稳定；组织还可通过非酶促形成晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End - Products，AGEs）而硬化，AGEs 在糖尿病等情况下积累，可增加肿瘤细胞增殖、间充质表型和侵袭，但 AGEs 在 PMN 发展或转移结局中的作用尚未明确 。此外，组织转谷氨酰胺酶 2（Transglutaminase 2，TG2）既能交联细胞内和细胞外蛋白，还能调节细胞功能，其在原发性肿瘤中常下调，在继发性转移中上调，与患者总生存期较低相关 。

转移灶硬度随时间的变化

1. 癌细胞的力学特性与转移潜能：已知继发性部位的力学性质会影响扩散的癌细胞。乳腺癌复发常发生在弹性模量低于正常乳腺或原发性乳腺肿瘤的组织中，如骨髓和脑。在肺微环境中，乳腺癌细胞会经历周期性拉伸，抑制其增殖，直到基质降解形成低应变区域 。具有更高转移潜能的癌细胞具有更大的细胞内粘弹性可塑性，如 4T1 细胞中，侵袭性最强的细胞（leader cells）比球体中心细胞表现出更粘的行为 。且侵袭性细胞系（如 MDA - MB - 231 和 4T1 细胞）的 α 值和表观杨氏模量更易随底物刚度 / 密度变化 。
2. 转移灶 ECM 的力学变化：目前尚无研究分析乳腺癌转移灶周围 ECM 的微观力学性质随时间的变化。对黑色素瘤和肺癌细胞的研究发现，黑色素瘤微转移灶周围的 ECM 呈无序、降解状态，其杨氏模量约为 0.2kPa，显著低于健康 ECM（约 0.4kPa）；而大转移灶被厚厚的 ECM 层（称为包膜）包围，ECM 丰富区域的杨氏模量比健康肺 ECM 高 15 倍以上（约 6.4kPa） 。随着转移灶增大，其 ECM 会逐渐软化，直到约 0.5mm³时形成包膜并硬化 。

器官趋向性的机械机制

1. 乳腺癌亚型与器官趋向性转移：不同乳腺癌亚型具有不同的转移行为。雌激素受体阳性（Estrogen Receptor Positive，ER + ）乳腺癌患者发生骨转移的可能性增加，三阴性乳腺癌患者发生内脏转移的风险更高 。研究表明，三阴性乳腺癌细胞可诱导独特的转移前肺微环境，其中的可溶性因子能增强乳腺癌细胞的存活和生长；而 luminal A 细胞系（如 MCF7）诱导的微环境则无此作用 。此外，ER + 乳腺癌细胞可通过与碱性磷酸酶阳性（Alkaline Phosphatase Positive，ALP + ）成骨细胞形成接触依赖的 E - cadherin - N - cadherin 异型粘附连接，促进骨转移 。
2. 肿瘤细胞力学与器官趋向性转移：肿瘤细胞的力学性质主要由细胞骨架（如肌动蛋白丝、中间丝和微管）和细胞器（尤其是细胞核）的力学性质决定。研究发现，转化的乳腺上皮细胞杨氏模量低于正常细胞，在异质性肿瘤细胞群体中，更具侵袭性的肿瘤细胞杨氏模量最低 。有研究观察到具有骨趋向性的乳腺癌细胞比脑趋向性或亲本 MDA - MB - 231 细胞具有更高的杨氏模量和增强的 F - 肌动蛋白 ，但也有研究未发现显著差异 。此外，细胞的粘弹性行为并非影响转移潜能和器官趋向性的唯一机械因素，CTCs 与内皮细胞的粘附强度也很关键 。

结论

目前在理解 PMN 的物理和机械性质以及器官趋向性的机械成分方面已取得重要进展。PMN 基质在肿瘤生长前似乎会硬化，随着转移灶增大，微转移灶周围可能会软化。关于细胞力学，虽然已知乳腺癌细胞杨氏模量低于非转化细胞，且随着侵袭性增加而变软，但器官趋向性子系是否显示不同的机械性质，以及这些差异是器官趋向性行为的副产品还是驱动力，仍存在争议。未来对 PMN 发展的研究应聚焦于改变的微环境如何促进或抑制肿瘤细胞外渗后在器官中的定植，以及单细胞与 PMN 细胞和细胞外成分的相互作用，这可能为乳腺癌治疗开辟新的途径。

鎵撹祻

涓嬭浇瀹夋嵎浼︾數瀛愪功銆婇€氳繃缁嗚優浠ｈ阿鎻ず鏂扮殑鑽墿闈剁偣銆嬫帰绱㈠浣曢€氳繃浠ｈ阿鍒嗘瀽淇冭繘鎮ㄧ殑鑽墿鍙戠幇鐮旂┒

10x Genomics鏂板搧Visium HD 寮€鍚崟缁嗚優鍒嗚鲸鐜囩殑鍏ㄨ浆褰曠粍绌洪棿鍒嗘瀽锛�

娆㈣繋涓嬭浇Twist銆婁笉鏂彉鍖栫殑CRISPR绛涢€夋牸灞€銆嬬數瀛愪功

鍗曠粏鑳炴祴搴忓叆闂ㄥぇ璁插爞 - 娣卞叆浜嗚В浠庣涓€涓崟缁嗚優瀹為獙璁捐鍒版暟鎹川鎺т笌鍙鍖栬В鏋�

涓嬭浇銆婄粏鑳炲唴铔嬬櫧璐ㄤ簰浣滃垎鏋愭柟娉曠數瀛愪功銆�