《Neuron》综述：暴饮暴食的神经生物学

　　本文聚焦暴饮暴食与肥胖问题，深入探讨其背后的神经生物学机制。通过剖析稳态（homeostatic）和享乐（hedonic）进食系统，揭示了相关基因综合征及环境因素的影响。还介绍了 “食物成瘾” 概念，并评估现有肥胖治疗方法，为后续研究和干预提供方向。

婵炴垶鎹佸銊ц姳閳╁啰鈹嶉柛鎰靛幘缁犺崵绱掓径瀣仴妞ゆ帞鍠栭幆鍐礋椤忓棛鍊為梺鍦檸閸欏繒妲愬┑瀣仺闁绘柨鎼埛鏍⒑椤愶絽鍝洪柛锝勫嵆濮婂潡宕遍弴鐘叉櫓闁哄鏅滈悷褔鎯侀幒妤€妫橀柛銉㈡櫇瑜板潡鏌ㄥ☉妯垮妞も敪鍥梿闁逞屽墴閹崇喐娼忛妸锔锯偓顕€鏌涘Ο鐓庢瀾闁哄鍟撮弫宥呯暆閸愭儳娈查梺缁樺姉閹虫捇宕甸鈧弫宥夋晸閿燂拷闁荤姳闄嶉崹钘壩ｉ崙姝﹐Hot缂備椒绌堕崹纭呫亹閸ヮ剙鍌ㄩ柣鏂挎啞閻庯拷

　　

引言

全球肥胖问题日益严峻，预计到 2035 年，超半数成年人和 40% 的 5 - 19 岁儿童将超重（体重指数 [BMI]>25）。肥胖（成人 BMI>30 kg/m²，儿童和青少年 BMI 处于或高于同年龄和性别的第 95 百分位）会引发糖尿病、心血管疾病和某些癌症等严重健康问题，降低生活质量。

欢迎索取锐博生物lncRNA研究技术文档及产品和服务方案婵☆偄搴滈幏锟� 闂佸憡鐟遍幏锟�

在肥胖的成因中，暴饮暴食的作用比运动量减少更为突出。尽管久坐的生活方式会减少能量消耗，但增加运动量对于预防超重或使肥胖者恢复正常体重往往效果不佳，因为运动后食欲会增加，有时甚至超过消耗的能量。此外，高热量食物的广泛可得，尤其是高脂肪和高糖组合的加工食品，如牛奶巧克力、冰淇淋等，容易导致暴饮暴食，这可能是 “食物成瘾” 的根源，不过其神经生物学基础尚未得到充分验证。

本文旨在探讨控制进食行为的神经系统的解剖学和生理学，对各种单基因和多基因肥胖进行分类，研究暴饮暴食时这些系统的适应性变化，评估 “食物成瘾” 假说，阐述暴饮暴食相关的突触可塑性，评估当前治疗方法的疗效和局限性，并为未来治疗提供方向。

稳态和享乐进食系统

进食行为受稳态系统和享乐系统的双重调控，这两个系统紧密交织，在功能和解剖上有大量重叠，使得暴饮暴食行为的研究变得复杂。

稳态系统的主要目标是维持能量平衡，确保体重稳定在一定范围内。下丘脑在这个过程中起着关键作用，其中内侧的弓状核（ARC）和室旁核（PVH）直接参与稳态进食调节。ARC 中的两类 γ- 氨基丁酸（GABA）能神经元 —— 刺鼠相关肽（AgRP）神经元和阿黑皮素原（POMC）神经元，分别在饥饿和饱腹时发挥作用。AgRP 神经元在饥饿时被激活，促进进食，而 POMC 神经元在能量储备充足时抑制进食。这两类神经元通过释放神经肽，如 AgRP 神经元释放神经肽 Y（NPY），POMC 神经元释放 α- 促黑素细胞激素（α-MSH），共同调节 PVH 中表达黑皮质素 4 受体（MC4R）神经元的环磷酸腺苷（cAMP）水平，进而控制进食行为。

享乐系统则基于食物的奖励属性驱动进食，与能量平衡无关。外侧下丘脑区域（LHA）及其对中脑边缘多巴胺系统（尤其是腹侧被盖区（VTA）和伏隔核（NAc））的调节在这个过程中至关重要。LHA 中的 GABA 能神经元投射到 VTA，抑制 VTA 中的 GABA 能中间神经元，从而解除对多巴胺神经元的抑制，促使多巴胺释放。当个体看到、闻到或尝到美味食物时，NAc 中的多巴胺释放增加，强化进食行为，甚至导致进食超出生理需求。此外，LHA 中的谷氨酸能神经元通过投射到外侧缰核和 VTA，对进食行为起到抑制作用。

稳态和享乐系统之间的相互作用

稳态和享乐进食系统并非独立运作，它们之间存在大量的相互作用，共同调节进食行为。例如，饥饿时，不仅稳态进食系统被激活，食物的奖励属性也会增强，进一步促进进食，即使能量需求已经满足。下丘脑发出的信号可以影响中脑边缘奖励通路，反之亦然。

胃饥饿素（ghrelin）在作用于 AgRP 神经元刺激饥饿的同时，也能增强 VTA 中多巴胺神经元的活动，将饥饿与奖励联系起来。瘦素（leptin）则可以调节 VTA 中的多巴胺信号，在饱腹时减少觅食行为。此外，POMC 神经元从 ARC 投射到 NAc，其产生的 β- 内啡肽可以作用于 NAc 中的 μ 阿片受体（μOR），增强食物的适口性，将能量平衡机制与奖励驱动的进食行为联系起来，但这一假说还需要更多的实验验证。

稳态进食系统失调导致暴饮暴食

多种遗传综合征会影响下丘脑功能，进而导致暴饮暴食。瘦素缺乏是一种罕见的遗传疾病，发病率低于百万分之一。患病的婴幼儿会持续饥饿，每日热量摄入可达 6000 千卡。通过注射重组瘦素可以有效治疗这种疾病，减少饥饿感和食物摄入量，但需要终身给药。瘦素抵抗则相对更为常见，是由于瘦素受体功能不足导致的，虽然症状相对较轻，但同样会引发暴饮暴食。

在 POMC 系统中，缺乏 α-MSH 会减少 PVH 中 MC4R 的占据，导致暴饮暴食。MC4R 突变引起的黑皮质素信号改变也是单基因暴饮暴食的原因之一。此外，肠道 L 细胞分泌的胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）可以作用于 AgRP 和 POMC 神经元上的 GLP-1 受体，减少食物摄入，当相关机制失调时，也可能导致暴饮暴食。这些由稳态系统失调引起的肥胖通常以饥饿为主要症状，补充缺失的配体往往可以有效治疗，但停药后容易复发。

享乐进食系统失调导致暴饮暴食

食用美味但并非身体所需的食物，即享乐性进食，也会导致暴饮暴食，这常被称为 “甜点效应”。甜点通常含有高糖、高脂肪和高盐，口感美味，即使在饱腹的情况下也难以抗拒。享乐性进食由食物的味道带来的愉悦感驱动，常与渴望和情绪化进食相关。

甜和脂肪类营养物质会间接激活奖励系统，促进腹侧和背侧纹状体中多巴胺的多次释放。最初，多巴胺的释放主要在进食时触发，这可能是由于感官线索与食物摄入后的效果之间的学习关联。随后，会出现由胃和肠道吸收营养物质驱动的全身反应，反应的时间取决于食物的成分、营养吸收速度以及对特定营养物质做出反应的肠神经系统神经元的活动。随着时间的推移，反复的进食体验会使多巴胺的释放转移到预测性线索上，如与诱人食物相关的视觉、嗅觉或味觉线索。这些线索引发的多巴胺信号可能会压倒饱腹感信号，导致持续进食。

濡ょ姷鍋涢悘婵嬪箟閿燂拷 Agilent Seahorse XF 细胞分析技术新发表文章精选汇总：“不仅分析细胞里有什么，更要揭示它们如何变化”——用免标记技术实时检测细胞能量代谢的变化，了解驱动细胞信号转导、增殖、活化、毒性和生物合成的关键

情绪因素也会调节享乐性食物摄入。压力、无聊等情绪状态会使人和动物通过进食寻求安慰，而文化规范和市场力量也会影响人们的进食行为。在许多文化中，甜点是餐食的传统组成部分，人们可能会出于习惯或传统食用，而不管是否饥饿。此外，社会规范和同伴压力也会鼓励人们食用这些食物。

成瘾研究和动物模型对暴饮暴食和肥胖研究的启示

药物成瘾是一个全球性的健康问题，其潜在的神经回路模型为研究暴饮暴食和肥胖提供了参考。目前的药物成瘾模型认为，中脑边缘多巴胺的增加是成瘾的初始步骤，这也是药物具有强大强化特性的原因。药物适应性行为的细胞基础是 NAc 中的突触可塑性，多巴胺在其中调节谷氨酸能传入纤维对中等棘状神经元（MSNs）的增强作用。此外，长期使用某些药物会导致负强化，最终出现强迫性用药行为。

在肥胖研究中，也观察到了与药物成瘾相似的现象。例如，在肥胖个体中，也存在正强化和负强化的过程，分别对应享乐性进食和稳态进食系统。一些肥胖个体表现出强迫性进食行为，神经成像数据也显示，成瘾和肥胖在神经元底物上有很大的重叠。这表明，成瘾研究的成果有助于深入理解暴饮暴食和肥胖的神经生物学机制。

突触可塑性作为暴饮暴食的细胞基础

研究表明，药物诱发的突触可塑性是成瘾相关行为的细胞基础。类似地，美味食物也能导致 VTA 中多巴胺神经元上谷氨酸能突触的增强，以及 NAc 中兴奋性突触传递的改变，但这些变化对食物摄入的具体影响仍不明确。

当通过急性食物限制诱导暴饮暴食时，D1R-MSNs 到 LHA 神经元的 GABA 传递可能会受到抑制，从而增加食物摄入量。直接刺激 LHA 中的 GABA 能神经元可以触发进食的运动程序，即使没有食物。此外，谷氨酸能传入纤维对 AgRP 神经元的可塑性变化也可能导致行为适应。这些发现表明，突触传递的变化可能是暴饮暴食的基础，但还需要更多研究来建立类似药物成瘾的电路模型。

肥胖治疗的机制

目前，药物治疗肥胖主要使用 GLP-1 受体（GLP-1R）激动剂来减少食物摄入和减轻体重。内源性 GLP-1 由肠道 L 细胞分泌，虽然可以通过作用于中枢 GLP-1 受体减少食物摄入，但由于其半衰期短，效果有限。GLP-1R 激动剂的半衰期较长（可达 1 周），但血脑屏障通透性较差，主要在脑室周围器官和靠近脑室的区域发挥作用。

GLP-1R 在多个脑区表达，包括黑质、VTA、杏仁核、NAc、海马体、下丘脑的多个区域（如 PVH、ARC）和后脑等。GLP-1 通过中枢和外周机制影响食物摄入，例如作用于孤束核（NTS）。NTS 中表达 GLP-1R 的神经元可以直接投射到 VTA 和 NAc，并且至少存在两种不同的 NTS GLP-1R 表达神经元群体，分别驱动饱腹感或厌恶感。

Semaglutide 和 Tirzepatide 是常见的合成 GLP-1R 激动剂，通过皮下注射或口服给药，平均可减轻 15% - 20% 的体重。然而，这些药物也存在一些副作用，如肌肉质量下降、快感缺乏和抑郁等。此外，GLP-1R 激动剂在治疗过程中，会使个体在面对美味食物线索时，眶额皮质活动增加，可能会增加享乐性进食。

除了 GLP-1R 激动剂，胰高血糖素（GCG）受体激动剂可以与 GLP-1R 激动剂联合使用，增强减肥效果。GCG 由肠道 L 细胞、胰腺 α 细胞和 NTS 中的神经元产生，其受体激动剂可以通过增强脂肪代谢来增加能量消耗。此外，还有一些其他的药物，如结合 NMDAR 拮抗和 GLP-1R 激动作用的双功能分子、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体激动剂等，也被用于肥胖治疗，但这些治疗方法通常是暂时的，患者在停药后往往会体重反弹，其机制尚不清楚。

未来研究方向

当前的小鼠模型为研究享乐性暴饮暴食的相关回路提供了机制研究的基础，有助于理解其如何超越稳态控制。未来的研究需要进一步考虑压力、社会隔离和社会激励等因素对肥胖的影响，同时，脂肪细胞中的微生物组和表观遗传标记也逐渐受到关注，这些因素可能通过肠 - 脑信号影响进食回路功能。

然而，动物研究的可转化性面临挑战，因为食物成瘾的概念具有异质性，肥胖发展和维持的因果关系难以确定。此外，个体对暴饮暴食的易感性也是一个重要的研究方向，在制定食物监管政策时需要考虑这一因素。

结论

暴饮暴食的神经生物学涉及稳态和享乐进食系统、遗传易感性和环境因素之间的复杂相互作用。理解这些行为背后的神经回路和突触机制对于开发有效的肥胖及相关健康问题的干预措施至关重要。未来的研究应确定导致暴饮暴食的突触回路适应，剖析稳态和享乐进食系统的相对贡献，并建立一个综合成瘾研究见解的全面模型，为解决这一关键的公共卫生问题提供坚实的基础。

闂佺懓鐏氶幑浣虹矈閿燂拷

婵炴垶鎸搁鍫澝归崶鈹惧亾閻熼偊妲圭€规挸瀛╃€靛ジ鏁傞悙顒佹瘎闁诲孩绋掗崝鎺楀礉閻旂厧违濠电姴娲犻崑鎾愁潩瀹曞洨鐣虹紓鍌欑濡粓宕曢鍛浄闁挎繂鐗撳Ο瀣煙濞茶骞橀柕鍥ㄥ哺瀵剟骞嶉鐣屾殸闂佽偐鐡旈崹铏櫠閸ф顥堥柛鎾茬娴狀垶鏌曢崱妤婂剱閻㈩垱澹嗗Σ鎰板閻欌偓濞层倕霉閿濆棙绀嬮柍褜鍓氭穱铏规崲閸愨晝顩烽柨婵嗙墦濡鏌涢幒鎴烆棡闁诲氦濮ょ粚閬嶅礃椤撶姷顔掗梺璇″枔閸斿骸鈻撻幋锔藉殥妞ゆ牗绮岄埛鏍煕濞嗘劕鐏╂鐐叉喘閹秹寮崒妤佹櫃

10x Genomics闂佸搫鍊瑰姗€骞栭—娓媠ium HD 閻庢鍠掗崑鎾绘煕濮樼厧鐏犵€规洜鍠撶槐鎺楀幢濮橆剙濮冮梺鍛婂笒濡粍銇旈幖浣瑰仢闁搞儮鏅滈悾閬嶆煕韫囧濮€婵炴潙妫滈妵鎰板即閻樼數鐓佺紓浣告湰濡炶棄螞閸ф绀嗛柛鈩冡缚閳ь兛绮欓弫宥夋晸閿燂拷

濠电偛妫庨崹鑲╂崲鐎ｎ偆鈻旈悗锝庡幗缁佺櫉wist闂侀潧妫楅敃锝囩箔婢舵劕妫樻い鎾跺仜缂嶄線鏌涢弽銊у⒈婵炲牊鍘ISPR缂備焦绋掗惄顖炲焵椤掆偓椤︿即鎮ч崫銉ゆ勃闁逞屽墴婵″鈧綆鍓氶弳鈺呮倵濞戞瑥濮冮柛鏃撴嫹

闂佸憡顨嗗ú婊呭垝韫囨稒鍤勯柣鎰嚟閵堟挳骞栭弶鎴犵闁告瑥妫濆濠氬Ω閵夛絼娴烽柣鐘辩劍瑜板啴鎮ラ敓锟� - 濠电儑绲藉畷顒勫矗閸℃ḿ顩查柛鈩冾嚧閹烘挾顩烽幖杈剧秵閸庢垵鈽夐幘顖氫壕婵炴垶鎼╂禍婊冪暦閻旇櫣纾奸柛鈩冭壘閸旀帡鎮楅崷顓炰槐闁绘稒鐟ч幏瀣箲閹伴潧鎮侀梺鍛婂笧婢ф寮抽悢鐓庣妞ゆ柨鐏濈粣娑㈡煙鐠ㄥ鍊婚悷銏ゆ煕濞嗘ê鐏ユい顐㈩儔瀹曠娀寮介顐ｅ浮瀵悂鏁撻敓锟�

婵炴垶鎸搁鍫澝归崶顒€违濠电姴瀚惌搴ㄦ煠瀹曞洤浠滈柛鐐存尦閹藉倻鈧綆鍓氶銈夋偣閹扳晛濡虹紒銊у閹峰懎饪伴崘銊р偓濠氭煛鐎ｎ偄濮堥柡宀€鍠庨埢鏃堝即閻樿櫕姣勯柣搴㈢⊕閸旀帡宕濋悢鐓幬ラ柨鐕傛嫹