J Hepatol |冼勋德团队鉴定出抗肝脏纤维化的新靶点和治疗性药物

　　2025年3月25日，北京大学基础医学院冼勋德团队在Journal of Hepatology杂志上在线发表题为“Revisiting the Role of CBL in Liver Fibrosis: Unveiling the Antifibrotic Potential of CBLB Inhibitor NX-1607”的研究成果揭示了CBL的促纤维化作用，并发现CBLB抑制剂NX-1607可通过稳定SMAD7抑制TGF-β信号通路，从而显著减轻肝纤维化并改善生存率，为肝纤维化的治疗提供了新的潜在靶点和策略

　　

肝纤维化及其终末期表现肝硬化已成为全球范围内导致数百万患者死亡的重要因素。然而，目前尚无批准的针对肝纤维化的疗法。2025年3月25日，北京大学基础医学院冼勋德团队在Journal of Hepatology杂志上在线发表题为“Revisiting the Role of CBL in Liver Fibrosis: Unveiling the Antifibrotic Potential of CBLB Inhibitor NX-1607”的研究成果揭示了CBL的促纤维化作用，并发现CBLB抑制剂NX-1607可通过稳定SMAD7抑制TGF-β信号通路，从而显著减轻肝纤维化并改善生存率，为肝纤维化的治疗提供了新的潜在靶点和策略。

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研究团队基于多个临床和动物模型数据发现，Cbl的表达在肝纤维化中显著上调，提示其可能促进肝纤维化。随后为了进一步验证CBL在肝纤维化中的作用，研究者建立了三种独立的肝纤维化小鼠模型，包括：甲硫氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食诱导的模型、四氯化碳（CCl?）诱导的模型和胆管结扎（BDL）诱导的模型，并使用CBLB抑制剂NX-1607进行干预，同时引入FDA批准的Resmetirom作为阳性对照。研究结果表明，NX-1607显著降低了三种模型中的肝纤维化水平，Sirius Red和Masson染色显示肝纤维化程度减少；α-SMA和Col1a1表达水平降低，提示肝星状细胞（HSC）活化减少；血清ALT、AST水平下降，表明肝损伤减少。同时发现，NX-1607在BDL模型中显著提高小鼠存活率。进一步的机制研究揭示，NX-1607通过抑制CBLB介导的SMAD7泛素化降解，增加SMAD7蛋白水平，进而抑制TGF-β信号通路，减少HSC活化和纤维化基因（如α-SMA、Col1a1）表达。

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该研究挑战了CBL在肝纤维化中起保护作用的传统观点，并提供了新的实验数据支持CBL在肝纤维化进程中的促进作用，重新定义CBL在肝纤维化中的作用。以往研究认为CBL在肝病中具有保护作用，而本研究表明CBL可能通过促进SMAD7降解、激活TGF-β信号通路，加剧纤维化进程。同时，提出CBLB抑制剂NX-1607作为抗纤维化新策略，NX-1607作为CBLB的首个临床试验小分子抑制剂，显示出强效的抗肝纤维化作用，并在严重胆汁淤积性肝纤维化（BDL模型）中提高生存率，这为肝纤维化治疗提供了全新的视角和潜在治疗靶点，未来仍需进一步临床研究来评估其临床应用价值。

北京大学心血管研究所冼勋德研究员为本文通讯作者。北京大学心血管所博士后路凯凯、博士生徐一童、赵音琪和北京大学第一医院何磊为本文共同第一作者。本研究得到心血管所黄薇、王宇辉和张玲老师的帮助，受到国家自然科学基金委、北京市自然科学基金委和血管稳态与重构全国重点实验室的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.03.023

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