《Clinical and Experimental Medicine》：Biosimilars versus biological therapy in inflammatory bowel disease: challenges and targeting strategies using drug delivery systems
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这篇综述聚焦炎症性肠病（IBD）。阐述生物疗法虽有效但成本高，生物类似药可作替代。分析两者差异、面临的挑战与风险，如免疫原性等问题。还介绍了多种药物递送系统，为 IBD 治疗提供新思路，值得关注。
炎症性肠病（IBD）概述
炎症性肠病是一种慢性、复发性的胃肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。UC 主要影响结肠和直肠，CD 可累及胃肠道的任何部位，常表现为透壁性炎症和斑片状分布。IBD 的发病机制复杂，涉及遗传易感性、环境因素、肠道微生物群失调和饮食因素等多方面。遗传研究发现，IBD 是一种多基因疾病，与多种基因多态性相关；环境因素如工业化进程影响肠道微生物群，进而促进疾病发生；肠道微生物群的改变在肠道屏障完整性受损时会引发肠道炎症；免疫系统激活则依赖于肠道黏膜中效应 T 细胞（Th）和调节性 T 细胞（Treg）的平衡，而 IBD 患者中这种平衡失调。
IBD 的治疗药物
生物制剂 ：生物制剂的出现显著改变了 IBD 的治疗格局，通过抑制促炎细胞因子和白细胞迁移发挥作用。肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）阻滞剂是最早获批用于 IBD 治疗的生物制剂，如英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）和戈利木单抗（Golimumab）等。英夫利昔单抗是首个获批的抗 TNF-α 嵌合 IgG1 单克隆抗体，能阻断 TNF-α 引发的炎症反应，促进肠道愈合。阿达木单抗和戈利木单抗也分别在不同时间获批用于相应的 IBD 患者。此外，整合素阻滞剂通过抑制白细胞进入胃肠道来减轻炎症，如那他珠单抗（Natalizumab）和维多珠单抗（Vedolizumab）等。白细胞介素阻滞剂如乌司奴单抗（Ustekinumab），靶向 IL-12 和 / 或 IL-23，阻止它们与炎症细胞上的受体结合，从而预防肠道炎症。Janus 激酶（JAK） 抑制剂能抑制多种细胞因子通路，如托法替尼（Tofacitinib）、乌帕替尼（Upadacitinib）等，是 IBD 的口服治疗药物，但部分 JAK 抑制剂存在安全性问题。鞘氨醇 - 1 - 磷酸受体（S1PR）调节剂如奥扎莫德（Ozanimod）和依特西莫德（Etrasimod），可抑制淋巴细胞迁移，减少炎症部位的淋巴细胞数量，已获批用于 UC 的治疗，在 CD 治疗方面也展现出潜力。生物类似药 ：生物类似药是与已获批的参考生物制剂高度相似的生物制品，旨在降低成本、提高药物可及性。与生物制剂相比，生物类似药生产过程同样复杂，但在结构和成分上存在细微差异，不过在安全性、有效性和免疫原性方面与参考生物制剂相当。其审批流程更为简化，成本也相对较低。目前，美国食品药品监督管理局（US-FDA）已批准多种用于 IBD 治疗的生物类似药，如英夫利昔单抗、阿达木单抗和乌司奴单抗的生物类似药。英夫利昔单抗生物类似药已在多项研究中证实其疗效和安全性与参考药相似，部分还开发出了皮下注射剂型；阿达木单抗生物类似药的上市增加了市场竞争，降低了成本，部分已获得可互换性指定；乌司奴单抗生物类似药也已获批，不过受原研药制造商和解协议影响，其上市时间有所延迟。
生物类似药面临的挑战和风险
生物类似药在研发和生产过程中面临诸多挑战。生物制剂的生产高度复杂，生产过程中的微小变化都可能影响产品的生物学特性、稳定性和结构，进而影响其疗效和安全性，增加不良免疫反应的风险。免疫原性是生物类似药和生物制剂共同面临的重要问题，它们都可能引发免疫反应，产生抗药物抗体（ADAs），影响药物的药代动力学（PK）和药效学（PD）特性，导致治疗效果下降或患者无反应。此外，使用生物类似药和生物制剂还存在感染、过敏、自身免疫、恶性肿瘤发生等风险，如增加细菌、病毒、真菌等感染的风险，引发过敏反应，导致自身免疫性疾病，以及在儿童、青少年和年轻成人中可能增加淋巴瘤等恶性肿瘤的发生风险。
药物递送系统（DDSs）
为应对生物类似药和生物制剂的局限性，研究人员致力于开发先进的药物递送系统。这些系统旨在减少全身不良反应，提高药物在炎症部位的疗效。
被动靶向策略 ：利用炎症肠道组织的独特病理生理变化实现药物靶向递送。增强的通透性和滞留效应可使纳米颗粒通过炎症肠道组织增加的血管通透性，实现药物递送；黏膜粘附性 DDSs 通过纳米颗粒或递送系统与肠道黏液层的粘附，延长药物在炎症部位的停留时间，但纳米颗粒和微粒在人体 IBD 患者中的粘附效果存在差异；基于表面电荷的靶向利用结肠黏蛋白的负电荷和阳离子聚合物的相互作用，增强药物在结肠的滞留；热敏性 DDSs 在生理温度下由溶液转变为凝胶，延长药物释放时间，提高局部药物浓度；基于微生物群的药物靶向利用结肠微生物群产生的酶降解多糖，实现结肠靶向药物递送；pH 触发的药物靶向则根据 IBD 患者结肠 pH 值的变化，实现药物在炎症部位的特异性释放。主动靶向策略 ：通过对微 / 纳米颗粒表面进行修饰，使其能与 IBD 相关的病理生理变化或高表达受体相互作用，实现精准药物递送。例如，利用炎症组织中高表达的 CD44、CD98 和叶酸受体等，制备与之特异性结合的纳米颗粒，增强药物在炎症部位的积累和疗效。还可利用炎症诱导的氧化应激导致的活性氧（ROS）浓度升高，设计具有 ROS 响应性的纳米颗粒，提高药物递送的特异性。聚合物微 / 纳米颗粒用于生物制剂递送 ：针对英夫利昔单抗和阿达木单抗等生物制剂口服递送的难题，研究人员开发了多种聚合物微 / 纳米颗粒递送系统。这些系统通过将生物制剂包裹或结合在颗粒中，保护其免受胃肠道酶和 pH 环境的破坏，增强其在肠道的吸收和靶向性，减少全身暴露和不良反应。例如，将英夫利昔单抗包裹在纳米颗粒中，可增强其与炎症细胞的相互作用，提高在炎症结肠的积累；将阿达木单抗与纳米颗粒共价连接，可提高其稳定性，减少全身暴露，降低炎症介质水平，改善 IBD 症状。
药物递送系统面临的挑战
尽管药物递送系统在 IBD 治疗中展现出巨大潜力，但从实验室研究到临床应用仍面临诸多挑战。纳米颗粒的制备和表征难度较大，难以保证批次间的一致性，包括颗粒大小、形状、药物负载能力、释放速率和表面特性等方面的差异；DDSs 和包封药物在体外和体内的稳定性也至关重要，影响其疗效和安全性；此外，确保生产过程的可重复性对于系统的规模化生产和临床广泛应用至关重要，还需要大量的临床前和临床研究来证明其安全性、有效性和符合监管要求，以获得监管机构的认可。
结论与展望
生物类似药作为生物制剂的替代选择，在 IBD 治疗中越来越受到关注。现有研究表明，生物类似药在疗效和安全性上与参考生物制剂相当，且成本更低，有助于提高患者的依从性。然而，上市后监测发现生物类似药存在一些风险，需要在未来研究中加以关注和解决。药物递送系统为提高生物类似药和生物制剂的疗效、降低不良反应提供了新途径，但在广泛应用于临床之前，仍需进行深入的临床前研究，解决纳米颗粒制备、稳定性、临床适用性等问题。未来的研究应重点关注基于纳米颗粒的生物类似药和生物制剂递送系统的优化，克服口服递送的障碍，实现更精准、高效的治疗，为 IBD 患者带来更好的治疗效果和生活质量。
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