《Discover Oncology》：Integrative analysis and prognostication in gastric cancer: unveiling the role of mitochondrial genomics with the MLRScore model
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为解决胃癌预后及治疗难题，研究人员开展了关于线粒体相关基因（MRGs）在胃癌中作用及预后模型构建的研究。他们构建了 MLRScore 模型，发现其与免疫细胞浸润、化疗敏感性相关，为胃癌预后评估和个性化治疗提供新工具。
在癌症的 “战场” 上，胃癌一直是个 “强劲对手”。它是全球癌症相关死亡的主要原因之一，在东亚、东欧和南美等地，发病率和死亡率居高不下。尽管医学在进步，可晚期胃癌患者的预后依旧很差。这是因为胃癌的病因复杂，涉及遗传、环境和生活方式等多种因素。
近年来，线粒体在癌症发生发展中的作用备受关注。线粒体作为细胞的 “能量工厂”，参与能量生产、代谢调节和细胞死亡等重要过程。在胃癌中，线粒体功能和代谢的改变对肿瘤的发展影响很大，但线粒体相关基因（MRGs）在胃癌中的表达情况及其预后意义却未被充分研究。
为了深入了解这些问题，四川大学华西医院等机构的研究人员开展了一项全面的研究。他们的研究成果发表在《Discover Oncology》上，为胃癌的研究和治疗带来了新的曙光。
研究人员利用了多种关键技术方法。他们从癌症基因组图谱（TCGA）数据库收集了 412 例胃癌样本的 RNA 测序数据和临床信息，并将这些数据随机分为训练组和测试组。运用 R 语言中的 “limma” 等多个软件包进行基因表达分析、生存分析等。通过这些技术，深入挖掘数据背后的信息。
下面来看看具体的研究结果：
- 线粒体相关基因的筛选与功能富集：研究人员从 MitoCarta3.0 数据库中获取了 1136 个线粒体相关因子，经过差异分析，筛选出 110 个在胃癌和正常组织中差异表达的基因。基因本体（GO）分析显示，这些基因在与线粒体基质、运输和内膜相关的途径中显著富集；京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析表明，它们在脂肪酸降解、乙醛酸和二羧酸代谢等过程中高度富集 。
- 线粒体亚型的特征：通过对 110 个差异表达基因进行单因素 Cox 回归分析，确定了 14 个与胃癌患者预后相关的基因。基于这些基因的表达，将 404 例患者分为两个亚型。这两个亚型在总生存期、临床特征（如分级）、信号通路富集和免疫微环境等方面都存在显著差异。比如，Mito 高亚型组的免疫评分和 ESTIMATE 评分更高，肿瘤纯度更低，免疫细胞浸润更多，且具有更高的免疫功能障碍和排除评分，提示可能存在免疫抵抗 。
- MLRScore 模型的构建：基于单因素回归分析结果，进一步进行 Lasso 分析和多因素 Cox 分析，最终确定了 5 个关键基因，构建了线粒体相关风险评分（MLRScore）模型。在训练集、测试集和整个 TCGA 集中，低风险组的生存率均显著高于高风险组。时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线显示，该模型在预测胃癌患者预后方面具有一定的准确性。
- MLRScore 模型的独立性及临床相关性：通过单因素和多因素 Cox 分析，证实 MLRScore 可以作为独立的预后因素。研究人员还建立了列线图模型，结合 MLRScore 和临床病理特征来预测胃癌患者的 1 年、3 年和 5 年总生存率。校准曲线、C 指数和决策曲线分析（DCA）验证了该列线图的准确性 。同时发现，不同年龄、病理分级的高风险患者预后更差，且 Mito 高亚型的风险评分更高。
- 不同风险组的免疫特征：分析发现，高风险组和低风险组的免疫细胞组成存在显著差异，低风险组多种免疫细胞（如记忆 B 细胞）和免疫功能（如细胞溶解活性）更丰富。此外，两组的免疫亚型也有所不同。
- 体细胞突变和 TMB 分析：高风险组和低风险组的体细胞突变率相似，但高风险组的肿瘤突变负荷（TMB）显著低于低风险组。TMB 高的胃癌患者生存率更好，低风险且高 TMB 组的生存率最高，高风险且低 TMB 组的生存率最低。
- 免疫治疗反应分析：高风险组的肿瘤免疫功能障碍评分、排除评分和功能障碍评分低于低风险组，但 γ 干扰素评分更高。高风险组中微卫星稳定（MSS）状态的比例更高，低风险组中高微卫星不稳定性（MSI-H）状态的比例更高，且风险评分与 MSS 率呈正相关。两组常见免疫检查点基因的表达存在显著差异，低风险组的表达更高 。
- 风险评分与化疗药物的关系：研究表明，低风险组对 5 - 氟尿嘧啶、阿昔替尼、顺铂等化疗药物的半最大抑制浓度（IC50）更低，说明低风险组的胃癌患者可能对这些化疗药物更敏感。
- ceRNA 网络的构建：基于关键基因构建了 ceRNA 网络，该网络包含 56 个节点，包括 3 个关键基因、5 个 miRNA 和 48 个 lncRNA 。
研究结论和讨论部分指出，该研究构建的 MLRScore 模型为胃癌预后评估提供了新工具，体现了线粒体基因组学在胃癌中的重要作用。虽然研究存在一定局限性，如数据的回顾性可能导致选择偏倚，MRGs 的功能及相互作用还需进一步研究，但该模型仍为风险分层和个性化治疗提供了方向。未来研究可在更多独立数据集上验证该模型，并深入探究线粒体动力学与化疗、免疫治疗耐药的关系，有望推动胃癌治疗向更精准、更有效的方向发展。
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