《Discover Oncology》：Multi-omics analysis identifies DLX4 as a novel biomarker for diagnosis, prognosis, and immune infiltration: from pan-cancer to renal cancer
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为探究 DLX4 在癌症中的作用机制，尤其是在肾癌中的功能，研究人员开展了泛癌分析。结果发现 DLX4 在多种癌症中异常表达，与预后相关，且在肾癌中促进病情进展。该研究为癌症诊断、预后判断及治疗提供了新靶点。
癌症，这个全球健康的 “头号公敌”，近年来发病率和死亡率持续攀升。据美国癌症协会报告，2022 年预计有 2000 万新癌症病例和 970 万癌症相关死亡病例，不仅严重威胁患者生命健康，还让家庭和社会背负沉重经济负担。目前，对于许多癌症，尤其是晚期和转移性癌症，治疗手段有限，患者预后不佳。寻找新的生物标志物和治疗靶点迫在眉睫。
在这样的背景下，青岛大学附属医院等机构的研究人员聚焦于 DLX4 基因展开研究。DLX4 作为发育 DLX 转录因子家族的关键成员，在胚胎发育中发挥重要作用，但它在癌症中的具体机制和潜在应用价值一直未被完全阐明。此次研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上。
研究人员开展了一系列研究。在技术方法上，他们整合了多个公共数据库（如 TCGA、GTEx、HPA 等）的数据进行生物信息学分析；收集青岛大学附属医院患者的临床样本；运用空间转录组学、实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-PCR）、免疫组织化学（IHC）等实验技术进行验证。
研究结果如下：
DLX4 在多种癌症中的异常表达 ：通过对多个数据库分析发现，DLX4 在 26 种癌症中过表达，在部分癌症（如 PRAD、SKCM 等）中表达下调。在多数癌症组织中，DLX4 免疫组化染色更强烈，且在细胞系中与细胞核共定位。DLX4 的诊断和预后价值 ：单因素 Cox 回归分析显示，DLX4 在六种肿瘤类型中是总生存期（OS）的危险因素，在胃腺癌中是保护因素。Kaplan-Meier 曲线评估结果与之相符，且 ROC 曲线表明 DLX4 能有效区分肿瘤和正常组织。DLX4 的遗传变异 ：分析发现 DLX4 有 43 个不同突变位点，最常见的突变类型是错义突变和单核苷酸多态性（SNP），且 DLX4 与错配修复（MMR）基因存在正相关。DLX4 的功能富集和调控网络 ：通过相关数据库分析，构建了 DLX4 的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络和 TF-miRNA 调控网络。GO 和 KEGG 分析表明，DLX4 参与 DNA 复制、细胞周期等多个重要生物学过程和信号通路。DLX4 与肿瘤特征及免疫的关系 ：DLX4 与肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）、肿瘤纯度等存在相关性，且在 KIRC 和 LGG 中与免疫评分正相关，与多种免疫调节因子也呈正相关。DLX4 的甲基化修饰 ：研究发现 DLX4 启动子在 11 种癌症中存在高甲基化，且与甲基化相关修饰基因存在关联。DLX4 促进透明细胞肾癌（ccRCC）进展 ：在 ccRCC 中，DLX4 表达高于正常组织，且与死亡率增加相关。空间转录组学显示 DLX4 主要在肿瘤细胞中表达，实验验证其在肾癌组织中过表达。
研究结论和讨论部分指出，DLX4 在多种癌症中显著过表达，与患者预后不良相关。在肾癌中，DLX4 的过表达与调节性 T 细胞（Tregs）和辅助性 T 细胞 2（Th2）的浸润有关，可能通过多种机制促进肾癌进展。该研究为癌症的诊断、预后判断和免疫治疗提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点。不过，研究也存在局限性，如 ccRCC 的预后验证需要多中心队列研究，结果还需进一步实验验证，DLX4 的临床应用价值也有待更大规模前瞻性研究确认。但总体而言，这项研究为癌症研究开辟了新方向，具有重要的理论和实践意义。
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