基于乳酸代谢相关基因的弥漫大 B 细胞淋巴瘤分子分型及风险预后模型构建：开启精准诊疗新征程

　　为解决弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗反应和预后异质性大、现有分层系统预测能力有限的问题，研究人员开展基于乳酸代谢相关基因（LMRGs）的研究。他们构建了包含 5 个 LMRGs 的风险预后模型，发现高风险患者预后差，该模型可指导个性化治疗，意义重大。

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　　弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma，DLBCL）作为成人淋巴瘤中发病率和死亡率较高的疾病，其治疗一直是医学领域的难题。目前，约 60% 的患者通过利妥昔单抗联合传统疗法得以挽救，但仍有 30 - 40% 的患者会出现复发和难治性疾病。现有的国际预后指数（IPI）等分层系统，由于疾病本身的异质性，对患者预后的预测能力有限，难以满足精准医疗的需求。

在此背景下，江南大学附属医院等机构的研究人员开展了一项旨在探索乳酸代谢相关基因（Lactate Metabolism - Related Genes，LMRGs）与 DLBCL 预后及免疫微环境关系的研究，相关成果发表在《Annals of Hematology》上。

研究人员主要运用了生物信息分析和单细胞 RNA 测序技术，从公共数据库（GSE10846 和 GSE87371）获取 DLBCL 患者的基因表达谱和临床数据，同时获取已发表研究中的 LMRGs 进行分析。

研究结果如下：

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• 分子分型与预后差异：通过单变量 Cox 回归分析，在 GSE10846 数据集上筛选出 98 个与预后相关的 LMRGs，经一致性聚类分析将患者分为两个亚型。其中，聚类 1 患者生存时间短、预后差，其免疫细胞浸润减少，但部分免疫细胞亚群如激活的树突状细胞、CD56^bright自然杀伤细胞（NK 细胞）和 CD56^dimNK 细胞相对富集，且免疫检查点基因表达上调，肿瘤纯度高。
• 风险预后模型构建与验证：利用 LASSO 回归和 Cox 回归分析，从 98 个 LMRGs 中筛选出 5 个关键基因（HIF - 1A、MYC、NDUFB11、PITRM1 和 SDHA）构建风险预后模型。根据模型计算患者风险得分，以训练组中位风险得分为界，将患者分为高、低风险组。该模型在训练组和验证组中均显示出良好的预测性能，高风险组患者预后明显较差。
• 风险模型与临床病理特征及独立预后分析：风险评分与年龄、ECOG 体能状态评分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）等临床病理特征相关。经单变量和多变量 Cox 回归分析，证实风险模型是独立的预后因素。研究人员还构建了包含风险评分和临床病理参数的列线图，其校准曲线显示预测结果与实际生存率一致性良好。
• 不同风险组的免疫景观与免疫治疗反应：高风险组患者免疫细胞浸润存在差异，B 细胞幼稚细胞和巨噬细胞 M2 比例较高，而 T 细胞 γδ 和巨噬细胞 M0 比例较低。同时，高风险组肿瘤纯度高，免疫检查点分子 PD - 1 等表达上调，对免疫治疗反应更敏感。
• 风险模型与药物敏感性及治疗反应：该风险模型对传统化疗和免疫化疗均有预测效能。对 9 种常用药物的敏感性分析显示，高风险组对顺铂、阿糖胞苷等药物更敏感。TIDE 分析表明高风险组对免疫检查点抑制剂反应良好。
• 细胞间通讯分析：通过单细胞 RNA 测序分析发现，高 LMRGs 风险评分的 B 细胞通过 MIF - CD74/CXCR4 途径与 T 细胞相互作用，低风险评分的 B 细胞则通过 CD22 - PTPRC 途径与 T 细胞、树突状细胞和单核细胞相互作用。
• SDHA 的功能研究：研究发现 SDHA 在 DLBCL 细胞系和患者组织中高表达，且与不良预后相关。敲低 SDHA 可抑制 DLBCL 细胞增殖。

研究结论和讨论部分指出，本研究成功构建了基于 LMRGs 的风险预后模型，可有效预测 DLBCL 患者的预后和风险分层。研究揭示了乳酸代谢与免疫细胞分布在肿瘤微环境中的潜在联系，为进一步探索 DLBCL 的发病机制和治疗策略提供了方向。不过，研究也存在一定局限性，如生物信息分析结果需进一步验证、数据库数据异质性可能影响模型适用性、SDHA 功能研究不够全面等。总体而言，该研究为 DLBCL 的精准诊疗提供了新的思路和方法，具有重要的临床意义。

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