《Annals of Hematology》：CXCL9 and IL-18: potential biomarkers for efficacy evaluation in refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis treated with RED (ruxolitinib, emapalumab and dexamethasone)
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为解决难治性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（r-HLH）缺乏有效二线治疗方案及疗效评估指标的问题，研究人员开展了 RED 方案（芦可替尼、依帕利单抗和地塞米松）治疗 r-HLH 的研究。结果显示该方案总体缓解率 53.3%，CXCL9 和 IL-18 可预测疗效。这为 r-HLH 治疗提供新选择。
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），这是一种罕见却可能致命的综合征，就像身体里的一场失控 “风暴”。患者体内的细胞毒性 T 细胞和巨噬细胞过度激活，大量炎性因子疯狂分泌，使得多个器官迅速陷入功能障碍的危机。临床上，HLH 分为原发性（家族性）和继发性（获得性）两种类型。原发性 HLH 常见于儿童，多由基因突变引起；继发性 HLH 则在成人中更为常见，常由感染、恶性肿瘤或自身免疫疾病诱发。
目前，HLH - 1994 和 HLH - 2004 方案是临床试验中常用的治疗方案，但令人遗憾的是，超过 30% 的成年 HLH 患者对这些一线治疗方案无效，后续的挽救治疗手段也十分有限。不仅如此，在一线治疗效果不佳时，何时更换为二线或替代方案也没有明确的标准。而且，传统的挽救治疗方案，如含多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙的 DEP 方案，长期大剂量使用甲泼尼龙会带来诸多副作用，像胃肠道出血、感染、高血压、糖尿病等，传统化疗药物还会增加患者副作用和副肿瘤的发生风险。所以，寻找有效的挽救治疗方案，确定能够敏感预测疗效的生物标志物，以及明确更换治疗方案的最佳时机，成为了 HLH 治疗领域亟待解决的关键问题。
为了攻克这些难题，北京友谊医院的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们对 15 例高度难治性 HLH 患者采用 RED 方案（芦可替尼（ruxolitinib）、依帕利单抗（emapalumab）和低剂量地塞米松（dexamethasone））进行治疗，并深入探究该方案的疗效与安全性。研究成果发表在了《Annals of Hematology》杂志上。
在研究方法上，研究人员首先对 15 例符合 HLH - 2004 诊断标准中至少 5 条的难治性 HLH 患者的病历进行回顾性分析。这些患者大多接受过一线和二线挽救治疗，但病情仍未改善或缓解后复发。研究人员在治疗前、治疗 1 周和 2 周后，对患者的实验室指标和临床症状进行了系列检测，包括血常规、肝肾功能、血脂、铁蛋白、自然杀伤（NK）细胞活性、多种细胞因子水平等，还通过 EBV DNA 实时定量聚合酶链反应（RT - qPCR）分析评估患者与 EBV 的关联情况。同时，对部分患者进行了骨髓穿刺、流式细胞术、染色体检测以及全外显子（WES）或全基因测序（WGS）。
研究结果如下：
患者临床和实验室特征 ：15 例患者中男性 10 例，女性 5 例，中位年龄 33 岁。所有患者均有发热，多数存在血细胞减少、脾肿大、低纤维蛋白原血症、高甘油三酯血症、铁蛋白升高和白蛋白降低等情况。HLH 的病因主要包括 EBV 相关 HLH、自身免疫性疾病、其他感染和不明原因等。大部分患者接受过多种治疗方案，但效果不佳。生物标志物与疗效的关系 ：15 例患者中 8 例达到部分缓解（PR），7 例病情进展（PD）。对比 “缓解者”（PR）和 “未缓解者”（PD）的基线细胞因子水平发现，只有基线 CXCL9 和 IL - 18 水平在缓解患者中显著更高，这表明这两种生物标志物可能预测对 RED 方案更好的疗效。RED 方案的疗效 ：RED 方案的总体缓解率为 53.3%（8/15），均为部分缓解。8 例 PR 患者体温迅速下降，5 例 EBV 相关 HLH、1 例 EBV 相关原发性 HLH 和 2 例自身免疫性疾病导致的 HLH 患者达到 PR。4 例 PR 患者接受了异基因造血干细胞移植（HSCT），2 例存活。治疗后，患者的血红蛋白、纤维蛋白原、天冬氨酸转氨酶、钙和 CXCL9 水平与早期治疗反应（1 - 2 周）密切相关。骨髓和基因检测结果 ：15 例患者均进行了骨髓穿刺、流式细胞术和染色体分析，部分患者存在淋巴细胞表型异常和复杂核型。8 例接受 WGS/WES 的患者存在免疫缺陷相关基因突变，但这些突变位点在 HLH 中的功能尚不清楚。副作用和并发症 ：所有患者治疗前均有血细胞减少，部分患者治疗后血细胞减少情况加重。治疗过程中，通过监测体温和 C 反应蛋白发现，RED 方案未增加感染风险。有 1 例患者出现 2 级下消化道出血，未发现其他与 RED 治疗相关的不良反应。
研究结论和讨论部分指出，尽管 HLH - 94 和 HLH - 2004 方案长期作为一线治疗方案，但仍有部分患者无法获得持久缓解，挽救治疗方案的响应率也有待提高，且更换治疗方案的时机不明确。RED 方案在本次研究中展现出了一定的潜力，其总体缓解率达到 53.3%，部分缓解患者有机会接受 HSCT，且该方案安全性良好，未出现严重感染并发症或其他高级别毒性。同时，研究发现 CXCL9 和 IL - 18 可能是预测 RED 方案疗效的重要生物标志物，治疗过程中监测纤维蛋白原、铁蛋白、CXCL9 和 IL - 18 水平有助于早期评估疗效并及时调整免疫调节治疗方案。不过，本研究存在样本量小、回顾性设计以及患者先前治疗存在异质性等局限性。未来还需要更大规模的前瞻性试验来确定 RED 方案的最佳剂量、疗程和患者选择标准，进一步评估从一线治疗转换为 RED 方案的最佳时机。但无论如何，本次研究为 HLH 的治疗提供了新的思路和方向，有望改善难治性 HLH 患者的治疗现状，为患者带来更多希望。
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