综述：急性髓系白血病（AML）中的长链非编码 RNA（lncRNAs）：生物标志物、预后指标及治疗潜力

　　这篇综述聚焦急性髓系白血病（AML）中的长链非编码 RNA（lncRNAs）。文中阐述了 lncRNAs 在 AML 发生、发展中的作用，可作为诊断、预后的生物标志物及潜在治疗靶点，同时探讨了其面临的挑战，为 AML 研究和治疗提供了新思路。

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急性髓系白血病与长链非编码 RNA 概述

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液癌症，具有细胞遗传学和分子异质性。其死亡率超 80%，60 岁以上患者受影响更显著。遗传突变、表观遗传异常和分子异质性是 AML 发生、发展和复发的关键因素。尽管白血病治疗手段多样，但 AML 的分子异质性和药物疗效、耐药性的不可预测性，使得疾病预后仍不理想。

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长链非编码 RNA（lncRNAs）是长度超 200 个核苷酸且不编码蛋白质的 RNA 分子。它们在基因表达调控、维持体内平衡和多种疾病发生中起重要作用，在多种癌症中可作为标志物和肿瘤生长抑制剂。在造血过程中，lncRNAs 参与调节造血基因表达，其失调可能导致造血系统恶性肿瘤。因此，研究 lncRNAs 在 AML 发病机制中的作用，对其作为诊断、预后生物标志物及未来治疗靶点意义重大。

急性髓系白血病的遗传特征

AML 具有显著的遗传异质性，存在染色体数量（超二倍体和亚二倍体）和结构（扩增、易位、插入 / 缺失）异常，同时常伴有表观遗传变化。多种遗传异常导致不同临床路径，影响整体预后。AML 的分子特征包括相对较低的突变负荷，尤其是在编码基因组中。

常见的基因改变涉及转录因子（如 AML1、ETS、PAX5 等）、抑癌基因（如 TP53、RB1 等）、癌基因（如 ABL1、ABL2 等）、B 淋巴细胞分化因子、生长信号通路（如 NRAS、KRAS 等）、染色质重塑因子（如 t (15;17)（PML - RARα）、t (8;21)（AML1 - ETO）等）和表观遗传修饰因子（如 DNMT3A、CREBBP 等）。此外，FLT3、IDH2、NPM1、WT1、CEBPA 和 TP53 等基因的突变是风险分层的因素，特定基因表达模式改变在 AML 诊断和治疗中也至关重要。AML 的关键特征是髓母细胞向成熟髓细胞分化过程受阻，未成熟髓母细胞的存在是疾病诊断标志。

参与髓系造血的 lncRNAs

人类基因组转录组中约 3% 翻译为生物活性蛋白，多数转录基因以 RNA 形式存在，lncRNAs 被定义为无编码潜力的转录本。单个 lncRNA 可通过与蛋白质、DNA 和 RNA 相互作用，在多个层面调控基因表达。

造血干细胞（HSCs）具有自我更新、祖细胞调控扩增和分化为成熟血细胞的能力。研究发现，HSCs 和谱系定向多能祖细胞中存在众多 lncRNAs，且谱系特异性 lncRNA 分子是造血相关基因表达的重要调节因子。许多 lncRNAs 与转录因子（TFs）密切相关，影响造血分化和细胞命运决定。不同 lncRNA 特征与 NPM1、FLT3 - ITD 等相关，且与淋巴细胞激活、炎症和凋亡相关的 microRNAs（miRNAs）和信使 RNAs 表达有关。

研究还发现了多种在正常造血过程中起重要作用的 lncRNAs。例如，lncRNA H19 在长期造血干细胞（LT - HSCs）中高表达，随其分化表达逐渐降低；转移相关肺腺癌转录本 1（MALAT1）在造血细胞早期发育阶段维持其增殖能力；HOXA 转录反义 RNA，髓系特异性 1（HOTAIRM1）参与髓系分化，调控粒细胞发育；与 HOX 基因相关的 HOXBLINC 和 HOTTIP 在调节 HSC 自我更新和谱系定向中起主要作用。

lncRNAs 作为可靠的预后和诊断指标

lncRNAs 在癌症中的重要性日益凸显，为发现新的 AML 致癌基因提供机会，还可作为重要的预后和诊断生物标志物。其表达水平可预测 AML 临床特征和结果。RNA 测序等技术为研究癌症生物学提供了新视角，能深入了解基因组畸变、转录异构体等。新一代测序（NGS）技术特异性和敏感性高，可同时筛选多种癌症中的突变基因，提高实体瘤诊断特异性、预后价值和治疗靶向性。

目前，识别和定量活检中 lncRNA 生物标志物的技术主要包括 RNA 测序、qRT - PCR 和微阵列，但检测方法存在不一致性，如样本类型差异、遗传异质性、疾病进展和个体生物学差异等，影响 lncRNA 表达，导致难以建立标准化诊断或预后阈值。为提高 lncRNA - based 生物标志物可靠性，建议制定标准化样本收集、处理和分析方案，确定合适的内参基因，并开展多中心研究。

多种 lncRNAs 在 AML 诊断和预后中具有重要作用。如启动子的 CDKN1A 反义 DNA 损伤激活 RNA（PANDAR）lncRNA 高表达与 AML 患者完全缓解（CR）率低和预后不良相关，可作为区分 AML 患者和健康个体的诊断生物标志物；HOTAIRM1 高表达与患者总生存期（OS）和无复发生存期降低相关；母系表达基因 3（MEG3）启动子高甲基化与患者 OS 显著降低有关；IGF1R 反义印记非编码 RNA（IRAIN）在 AML 患者中表达降低，可作为预后生物标志物；HOX 反义间插 RNA（HOTAIR）在诊断时高表达，治疗后表达降低，其治疗后表达水平与 OS、无复发生存期相关，可预测复发易感性。

lncRNAs 在 AML 中的作用

lncRNAs 在 AML 中的调控与失调

近年来多项综合表达研究表明，lncRNAs 在 AML 发展中起重要作用，其特定表达谱与 AML 遗传亚型相关，且在 AML 进展中影响众多关键信号通路，可形成具有独立预后能力的特征，用于对 AML 患者进行亚分类。白血病中 lncRNAs 功能多样，是增殖、分化、治疗耐药的关键调节因子，也是有前景的生物标志物和治疗靶点。

AML 中 lncRNA 水平失调由多种因素导致，包括遗传改变、染色体变化和表观遗传修饰。AML 细胞分化受阻与染色体易位和转录因子异常表达有关，lncRNAs 参与多种细胞功能，如影响 DNA 修复途径、维持基因组完整性和通过表观遗传改变调控癌基因和抑癌基因表达。因此，针对 lncRNAs 抑制 AML 细胞异常增殖是有前景的治疗方向。目前，AML 中 lncRNA 研究多为体外研究，对其失调的精确机制和生物学功能了解较少。

多种 lncRNAs 在 AML 中的具体作用

HOTAIRM1 主要在髓系细胞中表达，反义转录自 HOXA 簇，位于 HOXA1 和 HOXA2 基因之间。在正常情况下，其表达限于髓系细胞谱系。研究表明，HOTAIRM1 控制与髓系分化相关的基因表达，如 CD11b 和 CD18，沉默该基因会阻碍全反式维甲酸（ATRA）诱导的粒细胞分化。在 AML 患者中，HOTAIRM1 过表达与中等细胞遗传学风险相关，尤其是 NPM1 基因突变时。HOTAIRM1 在细胞核和细胞质中发挥不同功能，可促进 AML 细胞生长、抑制凋亡，与患者不良预后相关，是潜在的治疗靶点。

尿路上皮癌相关 1（UCA1）lncRNA 可调节 AML 细胞增殖，在体外实验中，它增强细胞活力、迁移和侵袭能力，抑制凋亡途径，在 AML 患者样本中表达升高，通过靶向 miR - 126 激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B（AKT）信号通路，促进 AML 细胞增殖，与多种 miRNAs 相互作用，显示其致癌潜力。

核旁斑组装转录本 1（NEAT1）影响 AML 细胞分化，在细胞培养研究中，其下调可被 ATRA 治疗逆转。NEAT1 过表达可诱导原发性 AML 母细胞和 THP - 1 细胞凋亡，抑制增殖。它通过与 miR - 23a - 3p 竞争性结合，调节染色体结构维持蛋白 1α（SMC1A）表达，抑制细胞周期，促进凋亡，还可通过 NEAT1/miR - 338 - 3p 轴抑制 AML 进展，其下调与 AML 发展相关，为治疗提供新靶点。

MEG3 在 AML 中起肿瘤抑制作用，成人初发 AML 患者中 MEG3 高表达与 DFS 和 OS 延长相关，儿童新诊断 AML 患者中其高表达与 OS 增加有关，诱导治疗后 MEG3 高表达与患者 DFS 和 OS 改善相关，可作为预测 AML 患者治疗反应的功能性生物标志物。MEG3 可刺激 p53 转录，还通过下调 DNMT3A 基因抑制白血病发生，其在 AML 耐药中的作用与 MEG3/miR - 155 轴有关。

IRAIN 是源自胰岛素样生长因子 I 型受体（IGF1R）内含子的反义非编码 RNA，白血病细胞中 IRAIN 激活可增强细胞增殖和治疗耐药性，AML 患者中 IRAIN 低表达预后不良，其过表达可抑制肿瘤细胞迁移。

HOTAIR 在多种 AML 细胞系中高表达，体外沉默 HOTAIR 可减少细胞增殖、诱导凋亡和抑制集落形成。它作为多层调节因子和 miRNA 海绵，与 miR - 193a 竞争性结合，影响 c - KIT 表达，还可通过诱导 p15INK4b 启动子的 H3K27 三甲基化抑制其表达，吸引 DNMT3B 增加 HOXA5 启动子甲基化，促进肿瘤发生，沉默 HOTAIR 可在体内诱导 AML 细胞凋亡和抑制增殖。

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浆细胞瘤变异易位 1（PVT1）的致癌活性与细胞髓细胞瘤蛋白（c - Myc）密切相关，c - Myc 间接调节 PVT1，约 10% 的 AML 患者存在 8q24.21 区域增加，导致 PVT1 和 MYC 基因功能获得，在细胞遗传学正常且 NPM1 突变的 AML 患者中 PVT1 也上调，其过表达可能触发 AML 细胞系坏死和凋亡，PVT1 和 MYC 的共扩增提示研究 lncRNAs 拷贝数变异与白血病发生的相关性具有重要意义。

RUNX1 重叠 RNA（RUNXOR）源自转录因子 RUNX1 位点，造血依赖于 RUNX1，AML 常与 RUNX1 功能破坏的染色体易位或突变相关。RUNXOR 通过 3′末端与启动子相互作用，促进 RUNX1 表达，参与染色体间长程相互作用，可能与染色体易位和白血病发展有关。

INK4 位点的反义非编码 RNA（ANRIL）在 AML 和其他恶性肿瘤中表达增加，通过抑制脂联素受体 1（AdipoR1）促进 AML 细胞葡萄糖摄取，还可作为 miR - 34 的海绵，破坏其对组蛋白去乙酰化酶 1（HDAC1）的调节，抑制凋亡，促进细胞增殖，在 AML 患者中其表达水平高于健康供者，与 CR 率降低相关。

H19 在恶性和正常造血中均有研究，在造血和 AML 中，它作为 miR - 19a - 3p 和 miR - 29a - 3p 的支架，AML 患者中 H19 高表达与 OS 降低和 CR 率降低相关，敲低 H19 可增加 AML 细胞系凋亡，减少增殖。

结直肠癌差异表达（CRNDE）lncRNA 可控制 AML 细胞生长和分化，在 U937 细胞系和 KG - 1a 细胞中发挥致癌作用，通过调节 miR - 136 - 5p 促进细胞增殖。

结肠癌相关转录本 - 1（CCAT1）是 AML 的 miRNA 海绵，可调节 AML 细胞发育和分化，抑制单核细胞分化，促进 AML 来源的 HL60 细胞增殖，通过降低 miR - 155 水平增加 c - MYC 表达。

癌症易感性候选 15（CASC15）在 AML 患者中表达较高，其增加会导致骨髓中髓系细胞比例增加，降低植入效率，阻碍集落形成，在 RUNX1 异常的 AML 患者中表达更高。

髓系 RNA 调节 BIM 诱导死亡（MORRBID）lncRNA 与白血病复发相关突变有关，其表达与 FLT3ITD 和 TET2 突变相关，通过抑制 BIM 阻止细胞凋亡，导致细胞生长失控，缺失 MORRBID 可增加 BIM 表达，延长小鼠生存期。

卷曲螺旋结构域包含 26（CCDC26）lncRNA 在诊断和复发时表达升高，与年龄、贫血、风险分层和缓解状态相关，高表达患者 OS 降低，可作为风险分层的分子生物标志物。它通过控制 c - KIT 酪氨酸激酶受体表达发挥致癌作用，抑制 CCDC26 可能使白血病细胞在无足够生长因子时存活和增殖，且可能导致 AML 细胞对 ATRA 等抗癌药物产生耐药性。

牛磺酸上调基因 1（TUG1）在 AML 中上调，与多种临床和分子特征相关，可作为预后不良的分子指标，与白细胞计数升高呈正相关。TUG1 作为 miR - 221 - 3p 的诱饵，促进细胞活力，抑制凋亡，AML 患者中 TUG1 高表达与 OS 降低、CR 率降低和总体反应降低相关，在体外过表达可增加细胞增殖，减少凋亡。

lncRNAs 参与 AML 治疗耐药

传统治疗耐药基因研究主要集中于编码蛋白基因，目前研究已扩展到非编码基因组。化疗耐药与不同形式白血病（尤其是 AML）中的 lncRNA 表达正相关。lncRNAs 可通过多种机制影响白血病干细胞（LSCs）的自我更新、静止等特性，导致治疗耐药，包括作为 miRNA 海绵、激活致癌信号通路、介导药物外排、促进 LSCs 自我更新和抑制肿瘤抑制因子等。探索 lncRNAs 在化疗耐药中的作用，对克服 AML 化疗耐药至关重要。

多种 lncRNAs 参与 AML 治疗耐药过程。TUG1 在 AML 细胞有氧糖酵解级联中起作用，通过促进 AKT 信号通路促进肿瘤生长，还可通过促进 miR - 34a 的表观遗传抑制增强对阿霉素（ADR）的耐药性，抑制 TUG1 可增加 ADR 耐药的 HL60 细胞对 ADR 的敏感性。

HOTAIRM1 可使 AML 细胞对多种药物产生耐药性，在糖皮质激素耐药的 AML 细胞和预后不良的患者中表达增加，通过影响 Wnt β - 连环蛋白通路增强对阿糖胞苷（Ara - C）的耐药性，降低其水平可增加 AML 细胞系在 Ara - C 处理后的凋亡率，抑制糖酵解和 Wnt/β - 连环蛋白信号通路。

长链间区非编码 RNA 239（LINC00239）在 AML 患者中上调，通过激活 PI3K/AKT/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）轴促进化疗耐药，抑制阿霉素诱导的细胞凋亡，降低 ADR 在 KG - 1 和 HL - 60 白血病细胞系中的疗效。

UCA1 参与促进化疗耐药，在 Ara - C 和阿霉素治疗后的 AML 患者样本中表达升高，过表达可导致 AML 细胞系对阿霉素耐药，敲低 UCA1 可通过上调 miRNA - 125a 增强化疗敏感性，抑制糖酵解，恢复 ADR 耐药 AML 细胞对化疗的反应性。

沉默 KCNQ1OT1 可减少 ADR 耐药 AML 细胞的增殖、迁移和侵袭，促进 ADR 耐药的 HL - 60 和 K562 AML 细胞系凋亡。

XIST 可促进 AML 对阿霉素的耐药性，它作为 miR - 29a 的支架，减轻对癌基因 MYC 的抑制，敲低 XIST 可增加 AML 细胞系 KG - 1 对阿霉素的敏感性，通过抑制 MYC 促进凋亡。

HOTAIR 高表达与抗白血病药物（阿霉素、伊马替尼）耐药相关，可通过上调 DNMT3b 抑制 PTEN，赋予 AML 细胞对阿霉素的耐药性，参与白血病细胞多药耐药进展，下调 HOTAIR 可能是克服白血病细胞化疗耐药的途径。

MALAT1 在白血病治疗耐药发展中起重要作用，与 AML 中 Ara - C 耐药有关，临床研究表明其表达与 miR - 96 水平呈负相关，抑制 MALAT1 可增强 Ara - C 在 AML 细胞中的疗效，但其促进 Ara - C 耐药的机制尚待阐明。

基于 lncRNA 策略在 AML 治疗结果预测中的未来展望

虽然已识别多种白血病预后因素，但白血病患者风险分层和结果预测仍不理想。由于 lncRNAs 在肿瘤发生和治疗耐药中的重要性，针对 lncRNAs 的癌症疗法不断发展。尽管 lncRNAs 曾被认为是 “不可成药” 靶点，但因其独特表达谱和功能，具有作为治疗靶点的潜力。

目前有多种方法可调节癌症中的 lncRNAs，如使用 CRISPR/Cas9 技术进行转录抑制或上调，利用反义寡核苷酸（ASOs）或小干扰 RNA（siRNAs）进行转录后 lncRNA 降解，通过空间位阻破坏 lncRNA - 蛋白质相互作用，干扰 lncRNAs 二级结构等。高通量测序技术使研究人员能够广泛表征各种癌症中 lncRNA 表达谱，新技术可更准确识别癌症患者循环中低表达 RNA 生物标志物，有助于实现更精确诊断和个性化治疗。

多项研究尝试将 lncRNAs 纳入耐药预测框架，建立了基于 lncRNAs 的预后预测评分，可对老年细胞遗传学正常的 AML 患者进行亚分类。例如，lncRNA KIAA0125 高表达与 AML 患者 CR 率降低、OS 和 DFS 缩短相关；HOTAIR 表达与 AML 患者无复发生存期相关，可预测复发易感性；抑制 HOXAAS2 可减少阿霉素耐药 AML 细胞，诱导细胞死亡；针对 UCA1 的 siRNA 可通过抑制糖酵解逆转 AML 细胞化疗耐药性；敲低 HOTAIR 可阻断 AML<

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