《Human Genomics》：Clinical utility of trio whole exome sequencing in fetuses with ultrasound anomalies
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在孕期，胎儿超声异常常令人担忧。为探究其背后的遗传原因，重庆医科大学附属第一医院研究人员开展了三联全外显子测序（trio-WES）研究。结果显示，trio-WES 额外诊断率达 15.8%，不同表型诊断率有差异。该研究为产前诊断提供了更精准的方法。
在神秘的生命孕育旅程中，胎儿的健康状况始终牵动着准父母的心弦。孕期超声检查是监测胎儿发育的重要手段，然而，一旦发现胎儿超声异常，往往意味着可能存在潜在的健康风险。这些异常情况，有的是器官或肢体发育的结构性改变，有的是羊水、胎儿生长等动态变化，还有一些看似微小却不容忽视的 “软标记”。传统的产前诊断方法，如染色体核型分析和染色体微阵列分析（CMA），虽能检测出部分染色体异常，但对于基因层面的变异却难以全面捕捉。随着基因测序技术的飞速发展，全外显子测序（WES）逐渐走进人们的视野，三联全外显子测序（trio-WES）更是为产前诊断带来了新的希望。为了更深入地了解胎儿超声异常背后的遗传机制，重庆医科大学附属第一医院的研究人员开展了一项具有重要意义的研究。
研究人员对 2018 年 11 月至 2023 年 7 月期间在重庆医科大学附属第一医院就诊的胎儿进行了回顾性队列研究。这些胎儿均被诊断出超声异常，并同时接受了染色体核型分析、CMA 或拷贝数变异测序（CNV-seq）以及 trio-WES 检测。胎儿的 DNA 样本来源于羊水、脐带血或心脏血，父母的外周血样本则用于 WES 分析。该研究遵循赫尔辛基宣言的原则，并获得了重庆医科大学附属第一医院伦理委员会的批准。
研究结果令人瞩目。在纳入分析的 316 例胎儿中，结构异常的有 199 例（63.0%），动态异常的有 63 例（19.9%），超声软标记异常的有 54 例（17.1%）。染色体核型分析和 CMA/CNV-seq 的总体诊断率为 4.1%（13/316），而 trio-WES 的额外诊断率达到了 15.8%（50/316）。在 125 例（39.6%）胎儿中检测到了 132 个基因的致病性或可能致病性（P/LP）变异，81 例（25.6%）胎儿检测到意义未明的变异（VUS）。进一步分析发现，肌肉骨骼系统异常和多系统异常的胎儿诊断率最高，分别为 36.4%（8/22）和 36.1%（13/36）；短股骨胎儿的诊断率为 20%（8/40），显著高于其他超声软标记异常的胎儿。在遗传模式方面，分子诊断病例中常染色体显性（AD）遗传占 66.0%（33/50），常染色体隐性（AR）遗传占 26.0%（13/50），X 连锁（XL）遗传占 8.0%（4/50） 。
临床随访结果也为研究提供了重要依据。在成功随访的 284 例胎儿中，不同诊断结果的胎儿妊娠结局差异明显。例如，携带 FGFR
3基因变异的胎儿，有的因与软骨发育不全相关而选择终止妊娠；而携带 COL
2A
1基因变异的胎儿，父母选择继续妊娠，产后胎儿出现了软骨发育异常和房间隔缺损等情况。
该研究表明，trio-WES 在胎儿超声异常的产前诊断中具有重要价值，能够显著提高诊断率，为临床决策提供更准确的依据。同时，研究也发现了一些问题，如 VUS 的存在给诊断和遗传咨询带来了挑战，现有的基因数据库在解释胎儿表型方面存在局限性等。未来，需要进一步完善基因数据库，加强对 VUS 的研究和管理，提高产前诊断的准确性和可靠性。这一研究成果发表在《Human Genomics》杂志上，为产前诊断领域的发展做出了重要贡献。
在研究方法上，研究人员首先通过收集超声异常胎儿及父母的样本建立队列。采用染色体核型分析，利用胰蛋白酶 - 吉姆萨染色进行染色体显带，确定胎儿染色体核型。CMA 和 CNV-seq 分别通过特定试剂盒提取 DNA，构建文库、杂交捕获后进行测序分析染色体拷贝数变异。trio-WES 则对样本 DNA 进行片段化、富集、文库构建，在特定平台测序，经过数据处理和分析确定基因变异。
研究结果方面，样本特征显示共纳入 316 例胎儿，父母年龄和孕周有一定分布，胎儿 DNA 多来源于羊水。诊断率上，染色体核型和 CMA/CNV-seq 诊断率为 4.1%，trio-WES 额外诊断率 15.8%，检测到多种基因变异。临床指征分类发现不同系统异常胎儿诊断率不同，肌肉骨骼和多系统异常诊断率较高。孟德尔遗传模式中，AD 遗传最多，还有 AR 和 XL 遗传。临床随访显示不同诊断胎儿妊娠结局不同，如部分因基因变异选择终止妊娠，部分产后出现异常。
研究结论和讨论部分指出，trio-WES 结合 CMA/CNV-seq 和产前超声，能更全面了解胎儿表型的遗传基础，为产前诊断提供更精准信息。但研究也面临 VUS 解读、基因数据库不完善等挑战。未来需深入研究这些问题，优化整合检测方法，提高产前诊断水平，为准父母提供更可靠的咨询和决策依据，推动产前诊断领域的发展。
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