靶向氧化应激诱导的二硫死亡：帕金森病治疗的新途径

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《Molecular Brain》：Target oxidative stress-induced disulfidptosis: novel therapeutic avenues in Parkinson’s disease

【字体：大中小】 时间：2025年04月06日 来源：Molecular Brain 3.3

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　　帕金森病（PD）是全球常见的神经退行性疾病，氧化应激（OS）被认为是关键发病机制。为探究其潜在治疗靶点，研究人员开展了多组学研究。他们发现新的诊断生物标志物和治疗靶点，为 PD 治疗提供了机制框架，有望推动新疗法的开发。

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　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）作为全球第二大常见的神经退行性疾病，正悄然影响着超过 600 万人的生活。目前，其发病机制仍未完全明晰，这如同迷雾一般，阻碍着有效治疗手段的开发。不过，越来越多的证据表明，氧化应激（oxidative stress，OS）在 PD 的发生发展中起着核心作用，像是细胞内氧化还原稳态失衡，导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）大量积累，这就像细胞内的 “定时炸弹”，随时可能引发神经元损伤。而二硫死亡（disulfidptosis）作为一种新发现的细胞死亡方式，与 OS 密切相关，却尚未在 PD 发病机制中被深入研究。在这样的背景下，来自西安交通大学第一附属医院神经内科、河南大学淮河医院神经内科以及河南大学生命科学学院脑科学研究院的研究人员，决心揭开这层迷雾，开展了一项关于 “靶向氧化应激诱导的二硫死亡在帕金森病治疗中的新途径” 的研究，相关成果发表在《Molecular Brain》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法。他们从 GEO 数据库获取 PD 相关数据集，进行数据归一化和差异分析；通过基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）评估基因集与疾病表型的关联，利用加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co-expression Network Analysis，WGCNA）寻找关键基因模块；还开展了分子对接研究药物与靶点的相互作用，并通过 MPTP 诱导的 PD 小鼠模型进行体内实验验证。

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研究结果如下：

差异表达基因（DEGs）的获取：对多个 PD 数据集进行分析，设定阈值调整后的和span data-custom-copy-text="\(P.adj0.05\)"，最终得到 1615 个 DEGs。
GSEA 和免疫浸润分析：免疫浸润分析显示，PD 患者与健康对照组相比，肥大细胞、TFH 和 Th1 细胞表达较低，而细胞毒性细胞和中性粒细胞表达较高。GSEA 表明，DEGs 主要参与神经元系统、氧化磷酸化、神经递质受体和突触后信号传递等过程。
WGCNA 识别 DEGs：通过优化参数，确定了最佳 β 值为 30，将 13348 个基因划分为共表达模块，最终得到 200 个 DEGs。
生物功能富集分析：对 DEGs、氧化应激相关基因（oxidative stress-related genes，ORGs）和二硫死亡相关基因（disulfidptosis-related genes，DRGs）进行交集分析，得到 218 个靶点。这些靶点在生物过程、细胞成分和分子功能等方面均有显著富集，主要涉及氧化应激反应、细胞呼吸、线粒体功能等。
PPI 网络分析和核心基因识别：利用 STRING 数据库构建 PPI 网络，识别出 10 个核心基因，包括 ACO₂、AKT₁等。通过 ROC 曲线分析评估这些核心基因的诊断价值，发现部分基因如 SNCA、NDUFS₃等具有一定的诊断潜力。
核心基因和 DED-ORGs 分析：对核心基因和差异表达的二硫死亡 - 氧化应激相关基因（differentially expressed disulfidptosis-oxidative stress-related genes，DED-ORGs）进行分析，发现它们在 PD 患者和健康对照组中的表达存在差异，且主要富集在有氧呼吸、氧化磷酸化等相关通路。
核心基因在 MPTP 诱导的 PD 小鼠模型中的表达：LASSO 回归筛选出 6 个具有最佳诊断性能的候选生物标志物（ACO₂、CYCS、HSPA₉、SNCA、SDHA 和 VDAC₁）。在 MPTP 诱导的 PD 小鼠模型中，这些基因的表达发生了显著变化，同时发现 N - 乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine，NAC）可抑制二硫死亡的发生。
DED-ORGs 在 MPTP 诱导的 PD 小鼠模型中的表达：对 DED-ORGs 进行 ROC 曲线分析，发现 LRPPRC 等基因具有较高的诊断价值。在 MPTP 处理的小鼠中，这些基因的表达显著下调，同时观察到线粒体膜电位降低，表明线粒体功能受损。
单细胞类型分析：分析基因（AUC>0.7）在胎儿发育和成年期不同脑细胞中的表达，发现不同基因在不同细胞类型中呈现特异性表达，如 HSPA₉在胎儿期的周细胞中高表达，在成年期的星形胶质细胞中高表达。
分子对接：筛选出度洛西汀（Duloxetine）和多奈哌齐（Donepezil）等有潜力的治疗药物，通过分子对接发现 LRPPRC 与这两种药物具有较强的结合亲和力，且在 MPP⁺诱导的 PD 细胞模型中，药物干预可使 LRPPRC 水平恢复正常。
研究结论表明，该研究揭示了 OS 诱导的二硫死亡在 PD 进展中的致病作用，确定了新的诊断生物标志物（如 DED-ORGs）和治疗靶点（如 LRPPRC），为 PD 的管理提供了机制框架，为未来的治疗开发奠定了基础。然而，研究也存在一些局限性，如样本量较小、临床元数据不完整等。未来需要进一步扩大研究规模，开展多组学整合研究，以深入了解二硫死亡在 PD 中的作用机制，推动 PD 治疗的发展。