Uncovering Leading Compounds for Alzheimer’s Disease Treatment: Mendelian Randomization and Virtual Screening Insights into Plasma Protein Modulation—— 揭开阿尔茨海默病治疗的关键化合物：孟德尔随机化和虚拟筛选对血浆蛋白调节的新认知

　　为解决阿尔茨海默病（AD）治疗靶点及干预措施难以确定的问题，研究人员开展了以血浆蛋白、生活方式因素与 AD 关系为主题的研究。通过孟德尔随机化（MR）和虚拟筛选，确定了 5 种潜在治疗靶点蛋白及多种潜在抑制剂，为 AD 治疗和预防提供新方向。

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　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这一令人谈之色变的神经退行性疾病，正无情地吞噬着无数患者的认知、功能与行为能力。它就像大脑中的 “隐形杀手”，以 β - 淀粉样蛋白斑块沉积和过度磷酸化 tau 蛋白形成的神经原纤维缠结为典型特征，成为了全球半数以上痴呆病例的 “罪魁祸首”。据估算，2015 年全球约有 5000 万 AD 患者，新增病例达 1000 万，而到 2050 年，这一数字预计将飙升至 1.52 亿，发展中国家的增长态势尤为严峻。遗传因素在 AD 发病风险中占比 60 - 80% ，PSEN1、PSEN2 等基因与 AD 的发生紧密相关，但 AD 的发病机制极为复杂，目前仍有诸多未解之谜。

在探寻 AD 治疗方法的道路上，科研人员面临着重重挑战。虽然全基因组关联研究（GWAS）已取得一些成果，发现了部分与脑脊液（CSF）特征相关的位点，但对于顺式蛋白数量性状位点（cis-pQTLs）与 AD 之间的关联，却知之甚少。传统的流行病学研究存在诸多局限性，如混杂因素和反向因果关系，难以明确两者之间的因果联系。而在药物研发方面，寻找有效治疗 AD 的药物更是困难重重，现有药物仅能缓解症状，无法从根本上阻止疾病进展。

为了突破这些困境，香港科技大学等研究机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们希望通过这项研究，找到血浆循环蛋白作为 AD 潜在治疗靶点，并筛选出新型小分子药物；同时，探究常见健康生活方式因素与 AD 相关蛋白之间的关系。该研究成果发表在《Biological Research》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。在数据获取上，从大规模冰岛人群 GWAS 获取 4907 种蛋白质及其对应靶基因的 cis-pQTLs 数据；从 IEU 开放 GWAS 项目收集生活方式因素数据；从 FinnGen R11 获取 AD 结局数据。分析方法上，利用 R 软件进行孟德尔随机化（MR）分析，通过贝叶斯共定位分析（CA）评估因果变异重叠，借助 STRING 数据库构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，运用 Schr?dinger Maestro 进行基于结构的虚拟筛选。

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研究结果令人振奋。在 MR 全蛋白质组分析中，发现 8 种血浆蛋白与 AD 存在显著关联，其中 4 种为风险因素，4 种为保护因素。经 CA 验证，5 种蛋白（GSTP1、BIN1、Siglec-3、SERPINF2 和 GRN）与 AD 共享因果变异，反向 MR 分析排除了反向因果关系。PPI 网络分析显示，现有 AD 治疗药物靶点与预测的潜在靶点存在相互作用，确定美金刚和多奈哌齐可能是针对部分靶点的治疗药物，同时发现 GSTP1 和 BIN1 是极具潜力的新靶点。虚拟筛选成功找到 6 种潜在的 GSTP1 抑制剂和 4 种潜在的 BIN1 抑制剂。此外，研究还发现部分生活方式因素对 AD 相关蛋白有影响，如薯片摄入、干果摄入和吸烟状况分别与 BIN1、SERPINF2 相关。

研究结论表明，通过 MR 和 CA 确定了 5 种血浆蛋白为 AD 潜在治疗靶点，GSTP1 和 BIN1 作为新靶点极具研究价值，虚拟筛选出的 10 种潜在抑制剂为药物研发提供了方向。生活方式因素可通过影响特定蛋白影响 AD 风险，为 AD 的预防和治疗开辟了新的途径。然而，该研究也存在一定局限性，如研究的血浆蛋白 cis-acting SNPs 较少、数据来源局限于欧洲人群、缺乏实验验证等。但总体而言，这项研究为 AD 的治疗和预防带来了新希望，为后续研究奠定了坚实基础，有望推动 AD 治疗领域取得新突破。

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