基于 WGCNA 和机器学习技术鉴定甲状腺癌生物标志物的重要研究

　　为解决甲状腺癌（TC）诊断和治疗难题，研究人员开展了利用加权基因共表达网络分析（WGCNA）和机器学习技术鉴定甲状腺癌生物标志物的研究。结果发现 4 个关键基因，其中 P4HA2 可促进疾病进展。该研究为甲状腺癌诊疗提供新靶点，意义重大。

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　　甲状腺癌，这个隐匿在人体颈部的 “健康杀手”，近年来在全球的发病率如同坐上了 “火箭”，一路飙升。在中国，它更是跻身于恶性肿瘤发病率的前三甲，严重威胁着人们的生命健康。甲状腺癌早期症状极为隐匿，如同潜伏的 “特务”，难以被察觉。尽管目前甲状腺结节的检查手段不断发展，但现有的诊断方法，如超声引导下的细针穿刺活检（FNAB），却存在着明显的局限性，其诊断结果高度依赖医生的经验和技术，就像一场充满不确定性的 “冒险”。现有的分子标志物，如 BRAF 突变、RAS 突变等，也并非 “万能钥匙”，它们在诊断的敏感性、特异性以及通用性上都存在不足，无法满足临床精准诊断和有效治疗的迫切需求。在这样的困境下，寻找更精准、更有效的甲状腺癌生物标志物，成为了医学领域亟待攻克的 “难关”。

为了突破这一困境，温州医科大学和浙江省肿瘤医院等机构的研究人员挺身而出，开展了一项极具创新性的研究。他们的研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上，为甲状腺癌的诊疗带来了新的曙光。

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研究人员运用了多种前沿技术，为探索甲状腺癌的奥秘 “披荆斩棘”。首先，他们从癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合数据库（GEO）中获取了甲状腺癌患者的转录组数据以及相应的临床信息，这些数据就像是打开甲状腺癌秘密大门的 “钥匙”。接着，利用 DESeq2 软件筛选出甲状腺癌组织和正常组织之间的差异表达基因（DEGs），如同在茫茫基因海洋中精准定位 “特殊分子”。通过 WGCNA 技术，他们找出了与甲状腺癌密切相关的基因模块，进一步缩小了研究范围。之后，借助蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析，挖掘出关键的枢纽基因。为了确定最具潜力的生物标志物，研究人员还运用了三种强大的机器学习算法：LASSO（最小绝对收缩和选择算子）、RF（随机森林）和 XGBoost（极端梯度提升），对基因进行层层筛选。最后，通过细胞实验和多种生物信息学分析方法，对筛选出的生物标志物进行功能验证和机制探究。

在研究结果方面，研究人员取得了一系列令人瞩目的成果。

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1. 关键基因的鉴定：通过对 TCGA - THCA 数据集的深入分析，研究人员成功鉴定出 1359 个与甲状腺癌相关的潜在枢纽基因。经过 PPI 网络分析和机器学习算法的层层筛选，最终确定了 4 个关键基因：P4HA2、TFF3、RPS6KA5 和 EYA1。其中，P4HA2 在甲状腺癌组织中呈现高表达，而 TFF3、RPS6KA5 和 EYA1 则低表达。并且，这些基因的诊断效能极高，受试者工作特征曲线（ROC）分析显示，它们的曲线下面积（AUC）均超过 0.95，这意味着它们在甲状腺癌的诊断中具有巨大的潜力。
2. 预后风险模型的构建与验证：基于这 4 个关键基因，研究人员构建了甲状腺癌的预后风险模型。通过多变量 Cox 回归分析计算出风险评分，结果显示高风险组患者的生存结局明显更差。时间依赖性 ROC 曲线分析表明，该模型在预测 1 年、3 年和 5 年生存率方面具有一定的准确性。此外，研究人员还构建了列线图模型，整合了临床特征和风险评分，其诊断能力高达 AUC = 0.946，为临床医生预测患者的生存概率提供了有力的工具。
3. P4HA2 的功能验证：为了深入了解 P4HA2 在甲状腺癌中的作用，研究人员进行了一系列细胞实验。在甲状腺癌细胞系 FTC238、TPC - 1 和 K1 中，P4HA2 的表达水平显著高于正常甲状腺细胞。通过 RNA 干扰（RNAi）技术敲低 P4HA2 的表达后，细胞的增殖、迁移和侵袭能力明显受到抑制；而通过转染过表达质粒使 P4HA2 过表达时，细胞的这些恶性行为则显著增强。这表明 P4HA2 在甲状腺癌的发生发展过程中起着至关重要的促进作用。
4. P4HA2 与免疫细胞浸润及相关通路的关系：免疫浸润分析发现，P4HA2 高表达的甲状腺癌组织中，静息树突状细胞、M0 巨噬细胞、M2 巨噬细胞、静息肥大细胞和调节性 T 细胞（Tregs）的浸润水平明显升高，而记忆 B 细胞、M1 巨噬细胞、中性粒细胞、浆细胞和 CD8⁺ T 细胞的浸润水平则显著降低。这说明 P4HA2 可能通过调节免疫细胞浸润，抑制机体的抗肿瘤免疫反应，从而为肿瘤的生长和发展创造有利条件。基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析显示，P4HA2 高表达与癌症进展相关的多个通路密切相关，如细菌侵袭上皮细胞、黏着连接、溶酶体功能、紧密连接、癌症中的蛋白聚糖以及多种细菌感染通路等。这些通路在细胞相互作用、信号转导和细胞内结构调节等方面发挥着重要作用，进一步揭示了 P4HA2 促进甲状腺癌恶性进展的潜在机制。

研究结论和讨论部分指出，本研究通过转录组测序数据和生物信息学技术，全面分析了甲状腺癌的基因表达谱，成功鉴定出 4 个关键生物标志物，尤其是 P4HA2，其高表达与甲状腺癌的恶性进展密切相关。这一发现为甲状腺癌的早期分子诊断和基因靶向治疗提供了全新的潜在靶点，具有重要的临床意义。然而，研究也存在一定的局限性，如缺乏体内实验验证，无法全面了解 P4HA2 在甲状腺癌发生发展过程中的生物学功能和机制。未来的研究需要进一步开展体内实验，深入验证 P4HA2 的作用，并探索其作为治疗靶点的可行性。

总的来说，这项研究为甲状腺癌的诊疗开辟了新的道路，尽管还有很长的路要走，但研究人员的努力和成果为后续的研究奠定了坚实的基础，有望在未来显著改善甲状腺癌患者的临床预后，让更多患者重获健康和希望。

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