《Rheumatology and Therapy》：Disease-Modifying Therapies in Lupus Nephritis: A Narrative Review Evaluating Currently Used Pharmacologic Agents
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这篇综述依据 2022 年提出的狼疮性肾炎（LN）改善病情的工作定义，评估了 16 种 LN 治疗药物。结果显示仅环磷酰胺能被证实具有长期改善病情的作用，其他药物虽有潜力但需更多研究。文章还讨论了研究的挑战与未来方向，对临床治疗有重要参考价值。
狼疮性肾炎治疗现状与研究目的
狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最常见的严重表现，约 50% 的 SLE 患者会受到影响，且可能进展为终末期肾病（ESKD）。在标准诱导治疗后，LN 患者的缓解率并不理想，部分缓解患者还会复发，增加了进展为晚期慢性肾病（CKD）的风险。随着 LN 治疗药物和方案的增多，明确哪些治疗具有改善病情的作用，对于医生和患者做出更明智的治疗决策至关重要。
此前提出的 LN 肾脏疾病改善病情的工作定义为 “以最少的治疗相关毒性最小化疾病活动，并减缓或预防进展为 ESKD”。本综述旨在依据这一定义，对当前 LN 治疗药物进行分类评估，重点关注肾脏疾病活动和器官损伤标准，暂不考虑药物毒性。
研究方法
研究人员选取了 16 种在常规临床实践中使用的 LN 治疗药物，涵盖抗疟药、糖皮质激素、免疫抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂和生物制剂等类别，排除主要用于治疗合并症的药物。通过检索 PubMed 数据库，筛选出 27 项 LN 临床试验和 20 项临床实践 / 观察性研究的相关文献，并结合作者的临床经验，依据既定的疾病改善标准，对这些药物在 1 年、2 - 5 年和大于 5 年三个时间点的治疗效果进行评估。
评估标准包括改善尿蛋白 / 肌酐比（uPCR）、最小化估计肾小球滤过率（eGFR）下降、减少肾脏发作或复发、减少糖皮质激素使用，以及在大于 5 年时，减缓或预防器官损伤（通过系统性红斑狼疮国际协作临床 / 美国风湿病学会损伤指数（SDI）评估）、延缓 ESKD 进展和避免血清肌酐翻倍。每个药物在各时间点被划分为满足标准、结果不确定或无可用支持数据三种情况。
研究结果
- 1 年时具有疾病改善潜力的治疗：多数药物（13/16）在 1 年时至少满足一项疾病改善标准。霉酚酸酯（MMF）和环孢素满足全部四项标准，显示出较强的疾病改善潜力。糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、环磷酰胺、伏环孢素、奥滨尤妥珠单抗、贝利尤单抗和利妥昔单抗等满足两项或三项标准。而阿尼鲁单抗、奥瑞珠单抗和阿巴西普缺乏数据支持其在 1 年时达到疾病改善标准。
- 2 - 5 年时具有疾病改善潜力的治疗：贝利尤单抗在 2 - 5 年时满足全部四项疾病改善标准，但数据主要基于 2 年研究。羟氯喹、硫唑嘌呤、来氟米特和 MMF 满足三项标准，其中硫唑嘌呤对第四项标准有一定数据支持，但关于继续减少糖皮质激素和 / 或免疫抑制剂使用的数据不确定。
- 大于 5 年时确认具有疾病改善作用的治疗：目前只有环磷酰胺有足够数据被认为在大于 5 年时满足 LN 疾病改善的全部标准。虽然缺乏环磷酰胺治疗 LN 患者的长期 SDI 数据，但多项美国国立卫生研究院（NIH）研究表明其能显著降低 ESKD 风险，结合作者的临床经验，认定其具有长期疾病改善作用。
贝利尤单抗虽在 1 - 5 年满足多项标准，但缺乏大于 5 年的 SDI 和 ESKD 数据，目前被认定为结果不确定。羟氯喹的长期数据不确定，虽有研究显示其对延缓肾脏损伤有一定作用，但因缺乏有力的长期 SDI 或 ESKD 数据，无法确认为 LN 疾病改善药物。糖皮质激素因对长期器官损伤有负面影响，不满足大于 5 年的疾病改善标准。硫唑嘌呤、MMF、环孢素和他克莫司在大于 5 年时的数据也被认为不确定。
讨论
尽管 LN 治疗取得了进展，但 CKD 的患病率并未下降。明确 LN 疾病改善标准并对治疗进行分类，有助于医生优先选择保护肾脏的治疗方案。然而，将既定标准应用于现有文献存在挑战，因为研究中药物组合多样，设计、患者群体和肾脏反应定义不一致。
目前虽只有环磷酰胺被证实具有 LN 疾病改善能力，但其他多种药物在不同时间点也显示出疾病改善潜力，只是缺乏长期数据或数据不确定。例如贝利尤单抗，虽在 1 - 5 年表现良好，但仍需更多大于 5 年的数据来确认。
疾病改善框架与 2023 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）对 SLE 肾脏受累的建议以及 2024 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）的 LN 指南一致，都强调减少治疗相关毒性和保护肾功能的重要性，并且鼓励在疾病早期考虑使用先进疗法。
在应用和解释疾病改善框架时，还存在一些问题需要探讨。例如，早期时间点的疾病改善潜力是否必须满足所有或部分标准；治疗能否在早期（小于 5 年）就被认定为具有疾病改善作用，而非仅具有潜力；确认 LN 疾病改善是否需要 SDI 和 ESKD 两者都有延迟进展的证据等。
此外，本综述存在一定局限性。分析采用叙述性方法，未系统分析研究间证据水平的差异；未考虑治疗时机（如诱导治疗与维持治疗）对疾病改善分类的影响；未评估治疗毒性、健康相关生活质量、患者报告结局指标、生物标志物和免疫活动的其他测量指标；临床实践中药物多联合使用，难以确定观察到的疾病改善效果仅归因于研究药物。未来研究需要评估联合疗法的疾病改善潜力，综合考虑这些因素。
结论
这是首次依据 2022 年 LN 肾脏疾病改善病情的工作定义对现有 LN 治疗药物进行分类的研究。目前只有环磷酰胺能被确认具有 LN 疾病改善作用。其他疗法可能也具有疾病改善作用，但需要更多针对 LN 患者的长期研究来证实。未来研究可确定每个时间点认定疾病改善所需的最少标准，还可通过更多专家共识来明确 LN 疾病改善疗法的分类，为 LN 的临床治疗和研究提供更有力的支持。
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