综述：卵巢癌与心脏：病理生理学、化疗诱导的心脏毒性及新治疗策略

　　本文全面综述了卵巢癌（OC）的病理生理学机制，探讨了化疗尤其是阿霉素（DOX）治疗引发的心脏毒性问题。同时介绍了非编码 RNA 在 OC 中的作用，以及脂质体阿霉素、PDE5 抑制剂等新治疗策略，为 OC 治疗与心脏保护提供新思路。

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卵巢癌现状

卵巢癌（OC）是全球女性中第七大常见癌症，也是癌症死亡的第八大主要原因，五年生存率低于 45%。在美国，每年有超过 2.2 万新病例被诊断出来，约 1.4 万人死亡。在低收入和中等收入国家，其患病率较高，而在大多数高收入国家，发病率则趋于稳定或下降。OC 的确切病因尚不清楚，虽然吸烟、肥胖、不健康饮食以及接触滑石粉、除草剂和杀虫剂等环境因素可能增加患病风险，但家族史、p53 肿瘤抑制基因缺失和 BRCA 基因突变是更主要的致病因素，约 55% 的 OC 女性患者缺乏 p53 基因。

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卵巢癌的发病机制

OC 的发展涉及复杂的遗传、表观遗传和细胞改变机制。它的特征是卵巢细胞不受控制地分裂，但许多 OC 病例实际上起源于输卵管。OC 有多种肿瘤和亚型，主要分为上皮性、生殖细胞和性索间质肿瘤，其中上皮性 OC 最为常见，占比最高。上皮性 OC 又可进一步细分为浆液性、子宫内膜样、黏液性和透明细胞亚型，不同亚型在起源、分子特征和预后上都有所不同。

从分子层面来看，上皮性卵巢恶性肿瘤可分为 I 型和 II 型。I 型肿瘤通常侵袭性较低，与连续排卵周期、炎症和子宫内膜异位症有关，存在 BRCA1、BRCA2、p53、KRAS 等多种基因突变，这些突变影响细胞生长、分化和凋亡相关信号通路。II 型肿瘤则以 TP53 基因突变常见，p53 蛋白功能丧失会导致受损细胞不受控制地存活和增殖，高等级浆液性卵巢癌（HGSOC）中约 96% 存在 TP53 突变，这一亚型也是最具侵袭性的。而且 II 型肿瘤症状不明显，患者确诊时往往已处于晚期，发生转移。

非编码 RNA 在卵巢癌中的作用

非编码 RNA（ncRNAs）在 OC 中起着关键作用，主要包括微小 RNA（miRNA）、长链非编码 RNA（lncRNA）、环状 RNA（circRNA）和 PIWI 相互作用 RNA（piRNA）。

miRNA 是内源性表达的短序列非编码分子，通过在转录后水平调节靶基因表达影响 OC 的发生发展。在 OC 组织中，miR - 325、miR - 429 等多种 miRNA 表达异常，它们可作为检测 OC 侵袭、转移、血管生成以及判断肿瘤进展和耐药性的临床指标。比如，miR - 100 作为肿瘤抑制 miRNA，在 OC 中表达下调，导致患者总生存期缩短，而通过体内实验发现，miR - 100 模拟物转染可使上皮性 OC 对顺铂重新敏感。

lncRNA 长度超过 200 个核苷酸，其异常表达影响 OC 的多种病理过程。一些 lncRNA 如 lncRNA - H19、lncRNA HCG18 等通过海绵吸附 miRNA，促进肿瘤进展和耐药；而另一些如 lncRNA ADAMTS9 - AS2、lncRNA EPB41L4A - AS2 则抑制肿瘤发展。目前，多项研究致力于将 lncRNA 作为 OC 的诊断、预后标志物和治疗靶点。

卵巢癌的治疗策略

OC 的一线治疗通常是手术切除后进行化疗，标准方案是铂类药物（如卡铂）与紫杉醇联合使用。然而，约 70% 的患者会复发，且复发后的癌症往往对标准治疗产生耐药性，同时化疗药物还会带来多种副作用。

对于复发患者，阿霉素（DOX）及其衍生物常作为二线治疗选择。DOX 通过嵌入 DNA 螺旋、抑制拓扑异构酶 II 介导的 DNA 修复过程发挥抗肿瘤作用，但它会产生心脏毒性，这是其临床应用的主要限制。DOX 的心脏毒性表现为急性心律失常、心动过速、动脉低血压，慢性则可导致心室扩张、心脏功能障碍甚至心力衰竭。其毒性机制包括与心肌细胞线粒体结合、产生大量活性氧（ROS）、消耗内源性抗氧化剂等。

为减轻 DOX 的心脏毒性，人们采取了多种措施。右丙亚胺是 FDA 批准的用于预防蒽环类药物心脏毒性的药物，通过螯合铁减少 ROS 生成，但因有引发继发性恶性肿瘤的风险，其使用受到限制。褪黑素作为抗氧化剂，可减轻 DOX 的心脏毒性，改善线粒体功能，但还需更多临床研究验证。纳米载体如脂质体包裹 DOX（DOXIL）可实现药物的控释和靶向递送，降低心脏毒性，但也存在释放缓慢、穿透肿瘤组织能力有限等问题。此外，联合治疗如 DOXIL 与卡铂联合，可提高治疗有效率，但仍需关注潜在的心脏毒性。

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心脏毒性的治疗策略

在癌症治疗过程中，患者可能出现多种心脏毒性，如急性冠状动脉综合征、心肌炎、心律失常和心力衰竭等。心血管肿瘤学这一领域旨在预防癌症患者的心脏毒性，优化心血管疾病管理，早期发现和治疗心脏毒性，并对癌症幸存者进行长期心血管监测。

放疗在 OC 治疗中的应用曾因对盆腔外转移控制效果不佳和胃肠道毒性高而受限，但随着低毒性放疗技术如调强放疗（IMRT）、图像引导放疗和立体定向体部放疗（SBRT）的发展，其在转移性癌症治疗中的应用重新受到关注。免疫疗法与放疗联合也显示出控制 OC 转移的潜力，但目前免疫疗法在 OC 治疗中的成功率较低，且存在疲劳、胃肠道反应等不良反应。

PDE5 抑制剂在癌症化疗中的双重作用

磷酸二酯酶 - 5 抑制剂（PDE5i）常用于治疗勃起功能障碍（ED），通过阻断环磷酸鸟苷（cGMP）的分解发挥作用。近年来研究发现，PDE5i 在癌症治疗中具有潜在价值。在多种癌症中，肿瘤细胞高表达 PDE5，PDE5i 可提高 cGMP 水平，诱导癌细胞凋亡并抑制细胞分裂。在 OC 中，PDE5i 可影响癌细胞内 cGMP 和可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）浓度，进而调节 p53 基因，诱导或抑制癌细胞凋亡。而且，PDE5i 与其他药物联合使用可增强抗肿瘤效果，还能提高 OC 细胞的免疫原性，改善抗肿瘤免疫治疗效果。

同时，PDE5i 具有心脏保护特性。在化疗过程中，它可通过增加一氧化氮合酶表达、激活蛋白激酶 G（PKG）、促进硫化氢生成和磷酸化糖原合成酶激酶 - 3β 等机制，抑制心肌细胞凋亡，保护线粒体功能，预防左心室功能障碍。例如，西地那非与 DOX 联合使用可抑制心肌细胞凋亡，他达拉非可有效预防 DOX 诱导的心肌病，且不影响 DOX 的化疗效果。不过，目前还需要更多研究来明确 PDE5i 在 OC 治疗中的最佳使用方法。

其他联合治疗方法

除了 PDE5i，肾素 - 血管紧张素系统阻滞剂和 β 受体阻滞剂等也可作为化疗的心脏保护联合治疗药物。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂可调节血压，通过保护线粒体功能和减少 ROS 生成，降低 DOX 诱导的心脏功能障碍风险；具有抗氧化特性的 β 受体阻滞剂可在化疗后保护左心室功能。

天然化合物 Withaferin A 也展现出潜在的联合治疗价值。在小鼠实验中，它可降低 OC 诱导的恶病质中与核因子 - κB（NF - κB）相关的促炎细胞因子和磷酸化 p65 水平，缓解心脏恶病质，保护心脏功能，与 DOX 联合使用可能提高 OC 患者的生存率。

此外，针对 OC 治疗中 PARP 抑制剂耐药的问题，将 DOX 与 PDZ 结合激酶（PBK）敲低及 PARP 抑制剂（如奥拉帕尼）联合使用的策略正在研究中。PBK 可激活 TRIM37 介导的 NF - κB 通路，增加癌症的化疗耐药性，敲低 PBK 可使 PARP 抑制剂耐药细胞重新敏感，但这种联合治疗可能存在左心室功能障碍和心力衰竭等心血管毒性风险，需要借助先进的成像技术进行监测和管理。

总结

本文全面阐述了 OC 的病理生理学、多种治疗策略以及化疗引起的心脏毒性问题，强调了非编码 RNA 在 OC 中的重要作用，介绍了如 Withaferin A、PARP 抑制剂和纳米颗粒联合疗法等新的治疗方式，这些方法在提高化疗效果的同时有望降低心脏毒性。PDE5i 作为一种具有双重功能的药物，在促进癌细胞凋亡和保护心脏方面展现出潜力。随着心血管肿瘤学的发展，深入研究心脏毒性与 OC 治疗的相互作用，有助于开发更有效、更安全的肿瘤治疗策略，降低癌症患者因治疗产生心脏毒性的死亡率，未来仍需对这些有前景的治疗方法进行持续研究。

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