《Orphanet Journal of Rare Diseases》：The wide phenotypic spectrum of thiamine metabolism dysfunction syndrome 5 and its treatment
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为解决硫胺素代谢功能障碍综合征 5（TMDS5）临床表型多样、治疗效果差异大等问题，研究人员开展了对 TMDS5 临床特征及治疗的研究。结果发现 TMDS5 存在不同临床表型，且治疗反应不同。这对认识该疾病、指导治疗有重要意义。
在生命的微观世界里，维生素就像一群默默守护健康的 “小精灵”，其中硫胺素（维生素 B
1）尤为重要。它参与身体的能量代谢等关键过程，就像给细胞的 “能量工厂” 提供燃料。然而，当硫胺素代谢出现问题时，一系列麻烦就会找上门。
硫胺素代谢功能障碍综合征 5（TMDS5）便是这样一种罕见的先天性代谢疾病，由 TPK1 基因突变导致 TPK 水平降低，影响硫胺素焦磷酸（TPP）的生成。TPP 是硫胺素的活性形式，在众多代谢途径中作为辅酶发挥作用，它的减少会使身体的 “能量生产线” 陷入混乱。
目前，对于 TMDS5 的认识还存在诸多不足。一方面，其临床表型极为多样，从相对温和的复发性共济失调到严重的 Leigh 综合征，症状差异极大，这使得早期诊断变得困难重重。另一方面，现有的治疗手段效果参差不齐，不同患者对治疗的反应各不相同，医生难以制定精准有效的治疗方案。正因如此，深入了解 TMDS5 的临床特征和治疗方法迫在眉睫。
来自意大利都灵大学等研究机构的研究人员针对这一难题展开了研究。他们通过收集文献报道的病例，并详细分析了两名具有显著不同临床特征的患者，试图揭示 TMDS5 的奥秘。
研究人员为了开展这项研究，主要采用了下一代测序（NGS）技术和基因检测。利用 NGS 技术对与神经发育或运动障碍相关的基因进行检测，从而确定患者 TPK1 基因的变异情况；通过基因检测，对发现的变异进行分析和验证，判断其致病性 。研究样本来自不同家庭的患者，这些患者的临床资料为研究提供了丰富的数据支持。
研究结果主要围绕病例展开：
病例 1：一名 7 岁女孩，因急性脑病伴严重共济失调和肌张力减退就诊。她此前在 4 岁时因流感感染出现过急性脑病和共济失调，当时诊断为甲型流感病毒引起的脑炎 / 小脑炎，但未完全康复。此次就诊通过 NGS 基因检测发现 TPK1 基因存在两个变异，TPK1 c.501 + 4 A > T（致病性）和 TPK1:c.152G > T; p.Arg51Leu（意义不确定）。经证实，这两个变异分别来自父母。给予硫胺素口服补充治疗（300mg/die）后，患者症状逐渐改善，15 个月随访时，虽然仍存在共济失调、构音障碍和轻微肌张力减退，但能在无人搀扶下短距离行走，吞咽困难症状消失，还能在老师帮助下上学。
病例 2：一名摩洛哥裔近亲结婚家庭的男孩，5 个月时因体重减轻和尿量减少入院，6 个月时出现发育倒退和肢体肌张力减退。基因检测发现 TPK1 基因存在纯合变异 TPK1: (NM_022445.4): c.664G > C p.(Asp222His) 。开始硫胺素治疗（300mg/day）后，头控能力和肌张力有所改善，烦躁减少。但 4 岁 5 个月再次入院时，病情恶化，出现严重营养不良、肌肉萎缩、无法控制头部和躯干、不能行走、神经发育严重迟缓等症状。新的 MRI 显示双侧纹状体对称信号改变，出现萎缩。尽管继续硫胺素治疗并补充生物素，但患者神经功能并未改善。
在讨论部分，研究人员指出 TMDS5 应在出现共济失调、肌张力障碍以及代谢危机时乳酸升高的儿童中考虑。临床、放射学和生化诊断标准包括急性或复发性脑病发作、运动障碍、血液总硫胺素水平正常、血液和肌肉中 TPP 水平低等。文献报道中，硫胺素补充治疗对部分患者有效，但也有部分患者无反应。可能由于酶活性残留水平低，且 TPP 作为更有效的治疗形式在意大利无法获取。目前，由于患者数量有限和致病基因变异众多，无法建立基因型与表型、基因型与治疗反应之间的统计关联。
这项研究意义重大，它进一步明确了 TMDS5 的临床特征和遗传特点，强调了基因检测在诊断中的关键作用。同时，研究也为 TMDS5 的治疗提供了参考，尽管目前还存在诸多挑战，但为后续研究指明了方向。未来需要更多的研究来深入了解 TMDS5 的全貌，探索更有效的治疗方法，为患者带来新的希望。
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