USP35：肾癌治疗新希望 —— 在肾透明细胞癌中的关键作用与潜在价值

　　为解决肾透明细胞癌（KIRC）预后差、缺乏可靠生物标志物等问题，研究人员开展了关于泛癌中 USP35 的致癌和免疫功能及在 KIRC 中作为生物标志物潜力的研究。结果发现 USP35 在 KIRC 中高表达，与不良预后相关，或可作为治疗靶点，为 KIRC 治疗提供新思路。

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　　肾透明细胞癌（Kidney Clear Cell Carcinoma，KIRC）是泌尿系统中常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率呈上升趋势。尽管目前有手术、靶向治疗和免疫治疗等多种手段，但 KIRC 患者的预后仍然较差，尤其是晚期或转移性患者，五年生存率常低于 10%。传统的临床和病理参数难以准确预测患者的生存和治疗反应，因此，寻找新的分子标志物对推进个性化治疗策略至关重要。

在这样的背景下，同济大学附属上海第十人民医院泌尿外科、同济大学医学院泌尿外科癌症研究所等机构的研究人员开展了关于泛癌中泛素特异性蛋白酶 35（Ubiquitin-Specific Protease 35，USP35）的致癌和免疫功能及在 KIRC 中作为生物标志物潜力的研究。该研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上。

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研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。数据方面，利用来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）和基因型组织表达（Genotype-Tissue Expression，GTEx）项目的公开数据集，分析 USP35 的表达、突变等情况；实验技术上，通过细胞培养与转染、定量实时聚合酶链式反应（Quantitative Real-time PCR，qRT-PCR）、集落形成实验、CCK-8 细胞增殖实验等多种体外实验技术探究 USP35 的功能。

研究结果如下：

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1. USP 基因家族多基因泛癌分析：USP 基因家族在多种癌症中存在显著表达差异，在不同癌症类型中，其表达有上调也有下调。不同的 USP 基因在癌症中可能作为风险或保护因素，且突变频率和类型在不同癌症亚型中有所不同，启动子甲基化水平也存在差异，表明其在癌症发展中具有多样化作用。
2. USP35 表达的泛癌分析及预后意义：USP35 在多种癌症中显著过表达，尤其在肝癌、脑癌和子宫内膜 / 子宫癌中表达较高，在淋巴瘤和胆管癌中较低。其表达与免疫亚型相关，高表达组富集于炎症（C3）亚型。在 KIRC 中，USP35 高表达与较差的生存结局相关，具有显著的预后价值。
3. USP35 表达与 KIRC 进展、临床变量和突变谱的相关性：USP35 在 KIRC 肿瘤组织中表达显著高于正常组织，且随着肿瘤分期增加而升高，与癌症亚型、临床变量（如分级、TNM 分期、血红蛋白水平）以及突变模式（如 VHL、PBRM1、TTN 等基因的突变）相关，支持其作为预后生物标志物的潜力。
4. USP35 在 KIRC 中的功能作用：USP35 参与多个癌症相关过程，与细胞凋亡、DNA 损伤、增殖等正相关，与血管生成、缺氧负相关。高表达与甘油磷脂和亚油酸代谢等代谢途径相关，低表达与氮和嘌呤代谢相关，还与免疫调节和新抗原呈递有关，在癌症生物学中具有多种功能。
5. KIRC 中 USP35 的拷贝数变异（CNV）和甲基化模式：在 KIRC 中，USP35 表达受 CNV 和甲基化调控。chr5 有较高拷贝数增加，USP35 表达与拷贝数改变正相关。多个 CpG 位点的甲基化模式在肿瘤和正常组织中存在差异，表明其表达受表观遗传调控。
6. USP35 表达在 KIRC 中的预后价值：通过 Cox 回归分析等多种方法证实，USP35 是 KIRC 的独立预后因素，高表达与较差的疾病特异性生存（Disease-Specific Survival，DSS）、无进展生存期（Progression-Free Interval，PFI）和总生存期（Overall Survival，OS）相关。
7. USP35 表达与免疫调节和多种抗癌药物反应的相关性：USP35 在 KIRC 中的表达与多种免疫因素相关，参与免疫细胞招募等免疫反应过程。其表达水平与多种药物敏感性相关，高表达对紫杉醇、博舒替尼更敏感，低表达对拉帕替尼更敏感。此外，USP35 在抗 PD-L1 治疗无反应者中表达较高，或可作为预测免疫治疗反应的生物标志物。
8. 体外敲低 USP35 抑制 KIRC 细胞增殖、迁移和 EMT：体外实验表明，敲低 USP35 显著抑制 KIRC 细胞增殖、迁移和上皮 - 间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT），降低 N-cadherin 水平，增加 E-cadherin 表达，证实其在 KIRC 进展中的重要功能。

研究结论表明，USP35 在 KIRC 中过表达，与不良预后相关，可能通过致癌途径和免疫调节促进肿瘤进展。其与药物敏感性的相关性使其成为潜在的治疗靶点，为 KIRC 的治疗提供了新的方向。然而，该研究存在局限性，缺乏体内验证以及对 USP35 影响免疫反应机制的详细了解。未来研究应聚焦于阐明 USP35 在 KIRC 中的分子通路，特别是其与免疫系统的相互作用以及对治疗反应的影响，有望开发出更有效的靶向治疗方法，改善患者的治疗效果和预后。

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