《Cell Death & Disease》：A small molecule directly targets NLRP3 to promote inflammasome activation and antitumor immunity
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免疫检查点阻断（ICB）疗法治疗癌症疗效有限，“冷肿瘤” 对其耐药。研究人员开展了针对小分子化合物靶向 NLRP3 的研究。结果发现 2 - 胍基苯并咪唑（2GBI）可激活炎症小体和抗肿瘤免疫，克服 ICB 耐药，为肿瘤免疫治疗提供新策略。
在癌症治疗的领域中，免疫检查点阻断（ICB）疗法曾给人们带来了新的希望，它通过解除免疫系统的抑制信号，让免疫细胞能够更好地识别和攻击肿瘤细胞。然而现实却不尽人意，那些被称为 “冷肿瘤” 的癌症，由于肿瘤微环境中 T 细胞浸润较少，对 ICB 疗法并不敏感，导致治疗效果大打折扣。这一困境使得科研人员迫切地寻找新的治疗策略，以提高癌症治疗的效果，改善患者的预后。
中国科学技术大学的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于一种名为 2 - 胍基苯并咪唑（2GBI）的小分子化合物，探索其对肿瘤免疫治疗的影响。最终发现，2GBI 能够直接靶向 NLRP3，诱导炎症小体激活，促进抗肿瘤免疫，还能克服 ICB 耐药，发挥协同抗肿瘤效应。这一研究成果发表在《Cell Death and Disease》上，为肿瘤免疫治疗开辟了新的方向。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，通过培养骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）、骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）等多种细胞，用不同刺激物处理后检测相关蛋白和炎症因子水平。还利用基因编辑小鼠模型，如 Nlrp3-/-小鼠，进行体内实验，观察肿瘤生长、免疫细胞浸润等情况。同时，运用蛋白质免疫印迹（western blot）、酶联免疫吸附测定（ELISA）等技术对实验结果进行检测分析 。
研究结果主要有以下几个方面：
- 2GBI 诱导巨噬细胞中 caspase - 1 成熟和 IL - 1β 产生：研究人员发现 2GBI 可诱导 BMDMs 中 caspase - 1 切割和 IL - 1β 分泌，且呈剂量和时间依赖性，还能促进 IL - 18 和乳酸脱氢酶（LDH）释放，在人外周血单个核细胞（PBMCs）中也能诱导 IL - 1β 释放，同时不诱导 IL - 6 或 TNF - α 产生，也不激活 MAPK 信号通路。
- 2GBI 诱导 NLRP3 炎症小体激活：实验表明，2GBI 诱导的 caspase - 1 成熟和 IL - 1β 释放依赖于 ASC、caspase - 1 和 GSDMD，且 2GBI 特异性激活 NLRP3 炎症小体，不依赖于 caspase11、AIM2、Pyrin 或 NLRC4。
- 2GBI 介导的 NLRP3 激活独立于上游事件和 HVCN1：研究发现，敲低 Hvcn1 不影响 2GBI 诱导的 IL - 1β 释放，2GBI 激活 NLRP3 炎症小体不依赖于钾离子外流、氯离子外流、线粒体损伤和活性氧（ROS）产生。
- 2GBI 结合 NLRP3 并促进炎症小体组装：2GBI 能促进 ASC 寡聚化，增强 NLRP3 与 ASC、NEK7 的相互作用，通过药物亲和反应靶点稳定性（DARTS）和微热泳动（MST）实验证明 2GBI 可与 NLRP3 结合，且特异性结合 NLRP3 的 LRR 结构域。
- 2GBI 促进抗肿瘤免疫并克服 ICB 耐药：在小鼠肿瘤模型中，2GBI 可激活肿瘤中的炎症小体，抑制 LLC 和 B16F10 肿瘤生长，增加肿瘤浸润的 CD4+T 和 CD8+T 细胞数量，增强 T 细胞抗肿瘤活性，促进肿瘤引流淋巴结中 DCs 浸润和激活，还能克服 LLC 肿瘤对 anti - PD - 1 治疗的耐药性，增强其治疗效果。
- 2GBI 通过 NLRP3 依赖的方式促进抗肿瘤免疫：在 Nlrp3-/-小鼠中，2GBI 诱导的肿瘤组织中 IL - 1β 和 IL - 18 水平显著降低，无法抑制肿瘤生长和促进肿瘤细胞毒性 T 细胞浸润和激活，表明 2GBI 促进抗肿瘤免疫依赖于 NLRP3。
研究结论和讨论部分指出，2GBI 是一种新型 NLRP3 激动剂，直接结合 NLRP3 促进肿瘤免疫反应，为增强 ICB 治疗冷肿瘤的敏感性提供了新方案。虽然 NLRP3 激活在肿瘤微环境中的作用存在争议，2GBI 的临床应用也面临一些挑战，如目前活性相对较低，但它仍具有成为肿瘤治疗佐剂的潜力，为肿瘤免疫治疗带来了新的希望和研究方向。
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