《Molecular Psychiatry》：Translational research approach to social orienting deficits in autism: the role of superior colliculus-ventral tegmental pathway
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为探究自闭症（ASD）社交动机缺陷的神经生物学机制，研究人员以 Shank3 基因敲除小鼠和 ASD 儿童为研究对象，开展关于上丘（SC）- 腹侧被盖区（VTA）通路的研究。结果发现该通路存在异常，且与社交行为缺陷相关。这为 ASD 的诊断和治疗提供了新方向。
自闭症（Autism Spectrum Disorder，ASD）是一种神经发育障碍，患者常常表现出社交互动障碍、重复刻板行为等症状。其中，社交兴趣的减退严重影响了患者与他人的交流互动。尽管社交动机缺陷被认为在自闭症中起着关键作用，但背后的神经生物学机制却一直是个谜团。比如，为什么自闭症患者对社交信息的关注度较低？这种缺陷是由哪些神经通路的异常导致的？这些问题亟待解决，因为它们对于理解自闭症的发病机制、开发有效的治疗方法至关重要。
为了深入探究这些问题，来自瑞士日内瓦大学医学院等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们以 Shank3 基因敲除小鼠（Shank3-/- ）和年龄在 1.6 - 4.4 岁的自闭症儿童为研究对象，聚焦于上丘（Superior Colliculus，SC）与腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area，VTA）之间的通路。该研究成果发表在《Molecular Psychiatry》杂志上。
研究人员在实验过程中运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，他们采用了立体定位注射技术，向小鼠脑内注射特定的病毒，用于标记和观察神经元；利用微型显微镜（miniscope）进行钙成像，以监测神经元的活动；通过全细胞膜片钳记录技术，研究神经元的电生理特性。在人类研究方面，招募了 46 名自闭症儿童作为样本，运用功能磁共振成像（fMRI）技术，分析大脑不同区域之间的功能连接；采用眼动追踪技术，评估儿童的社交定向能力。
下面来看看具体的研究结果：
ASD 相关小鼠模型和自闭症儿童存在社交定向障碍 ：研究人员使用特定的社交定向测试，发现 Shank3-/- 小鼠与同窝对照小鼠（Shank3+/+ ）相比，在面对社交刺激时，在其额叶视野中与社交刺激相处的时间更短，表明社交定向能力降低。在人类研究中，通过视觉偏好测试和复杂社交场景测试发现，自闭症儿童对屏幕上的社交内容兴趣明显降低，且其注视模式与正常发育儿童存在显著差异。同时，自闭症儿童在自闭症诊断观察量表（ADOS - 2）的社交情感（SA）和重复刻板行为（RRB）领域得分更高，在 Mullen 早期学习量表（MSEL）评估的视觉接收、精细运动、语言接收和表达等关键发育领域也面临更大挑战。MRI 显示自闭症儿童 SC、VTA 与其他脑区的连接性降低 ：以 SC 为种子区域进行功能连接分析，发现自闭症儿童中较高的症状水平与 SC 和参与奖励处理、注意力的区域（如 VTA、丘脑枕、杏仁核等）之间的连接性降低有关。这表明自闭症儿童大脑中 SC 与其他脑区的功能连接存在异常，可能影响其社交行为。Shank3-/- 小鼠 SC 到 VTA 神经元的激活减少，神经元间相关性降低 ：通过在小鼠脑内注射病毒并使用微型显微镜成像，研究人员发现 Shank3-/- 小鼠中 SC 到 VTA 神经元的钙瞬变频率和衰减时间显著降低，神经元间相关性也明显低于对照组。在社交互动和习惯化阶段，Shank3-/- 小鼠的神经元激活数量较少，这表明 SC - VTA 通路的功能异常可能导致社交定向缺陷。Shank3 基因敲除小鼠 SC 到 VTA 神经元的内在特性发生改变 ：运用全细胞膜片钳记录技术，研究人员发现 Shank3-/- 小鼠的 SC 到 VTA 神经元动作电位数量减少、输入电阻增加、静息膜电位降低，且电容有升高趋势。即使使用突触阻滞剂，部分特性的差异仍然存在，这说明神经元内在特性的改变和网络活动的变化共同导致了观察到的表型。SC - VTA 通路的损伤与啮齿动物和人类的社交行为缺陷相关 ：在小鼠中，与社交刺激直接互动的时间与 SC - VTA 神经元间相关性显著相关，习惯化阶段的神经元间相关性与未来互动时间也呈正相关。在人类中，SC - VTA 功能连接模式与自闭症症状总水平呈负相关，与社交情感领域症状的相关性更强；视觉偏好范式中得出的社交定向与 SC - VTA 功能连接呈正相关，且与更动态的视觉探索特征相关。此外，SC - VTA 功能连接与自闭症儿童的发育变化呈正相关，尤其在语言接收和精细运动技能协调方面。
研究结论和讨论部分表明，该研究揭示了 ASD 社交动机缺陷背后的神经回路机制。Shank3 基因敲除小鼠的 SC - VTA 通路活动存在改变，且这种改变与社交互动相关；在人类中，SC - VTA 功能连接模式与社交症状呈负相关，还与发育轨迹直接相关。这一研究成果具有重要意义，它为理解自闭症的神经生物学机制提供了新的视角，暗示了 SC - VTA 通路可能作为自闭症生物标志物的潜力，为未来开发针对自闭症的早期诊断方法和精准治疗策略奠定了基础。不过，研究也存在一些局限性，例如未全面研究所有 SC 神经元群体，未来需要进一步探究 Shank3 基因缺失对 SC 神经元兴奋性的更广泛影响，以及确定其他 ASD 相关小鼠模型是否存在类似的改变，从而更深入地理解自闭症的发病机制，为攻克这一难题提供更多线索。
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