《Cell Death Discovery》：Navigating the future of gastric cancer treatment: a review on the impact of antibody-drug conjugates
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这篇综述聚焦胃癌治疗，深入探讨抗体偶联药物（ADCs）。ADCs 凭借高特异性和强大抗肿瘤活性备受关注，但临床应用存在挑战。文中梳理其结构、作用机制、局限性，详述在胃癌治疗中针对 HER2、GCC 等靶点的研究进展，为胃癌治疗提供新思路。
引言
胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因，给全球健康带来沉重负担。超过 95% 的 GC 病例是起源于胃黏膜上皮的腺癌，根据解剖位置和组织学亚型可分为不同类型，其发病与遗传、环境等多种因素相关。手术是早期 GC 的有效治疗手段，而晚期 GC 则需要综合治疗，但多数患者确诊时已处于晚期，治疗选择受限。因此，深入了解 GC 发病和转移的分子机制，寻找新的治疗靶点至关重要。
近年来，基于分子靶点的靶向治疗成为 GC 精准治疗的重要进展，但也存在不良反应和耐药性等问题。抗体偶联药物（ADCs）作为一类新型治疗药物，将单克隆抗体与细胞毒性药物结合，实现对癌细胞的精准打击，成为癌症治疗研究的焦点。本文旨在综述 ADCs 在胃癌治疗中的最新进展、面临的挑战及未来发展方向。
抗体偶联药物（ADCs）
组件
- 重组单克隆抗体（mAbs）：mAbs 对特定抗原或表位具有高特异性。早期 ADCs 使用的小鼠源抗体因免疫原性问题失败率高，随着重组技术发展，嵌合和人源化抗体逐渐取代小鼠源抗体，目前多数 ADCs 采用完全人源化抗体，以降低免疫原性。免疫球蛋白 G（IgG）是 ADCs 常用的抗体骨架，其中 IgG1 因与 Fcγ 受体结合效率高，成为 ADCs 的首选亚型。理想的单克隆抗体应具有高亲和力、高效内化、低免疫原性和长血浆半衰期，但抗体生产、储存和运输过程可能影响其结构和活性。
- 细胞毒性有效载荷：细胞毒性有效载荷是小分子药物，用于选择性消除肿瘤细胞。由于 ADCs 到达靶肿瘤部位的生物利用度有限，有效载荷化合物必须具有高毒性，通常 IC50值在 nM 到 pM 范围。目前，ADCs 有效载荷主要通过破坏微管聚合和诱导 DNA 损伤发挥治疗作用。
- 连接子：连接子将细胞毒性有效载荷与抗体连接，在体内必须保持稳定，以确保 ADCs 完整到达肿瘤细胞，同时在细胞内化后应易于裂解。连接子可分为可裂解和不可裂解两类，可裂解连接子根据其特性又可分为酸可裂解、还原型二硫键和外源性刺激裂解等类型，它们在肿瘤微环境的特定条件下分解，促进小分子有效载荷释放；不可裂解连接子在血液和肿瘤细胞中保持稳定，在溶酶体中抗体降解时释放细胞毒性分子发挥抗肿瘤作用。
发展历程
ADCs 的概念由 Paul Ehrlich 在 1913 年提出，但受当时技术限制，直到 1972 年才在动物身上进行试验，1983 年进入人体试验。1988 年人源化抗体技术的出现是 ADCs 发展的关键转折点，降低了免疫原性。2000 年，首个 ADCs 药物 Mylotarg 获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗成人急性髓细胞白血病，但因肝毒性和未能改善总生存期于 2010 年撤市，2017 年经进一步开发后重新获批。
ADCs 技术发展经历了三代，第一代 ADCs 存在免疫原性高、药物抗体比（DAR）不稳定等问题；第二代引入人源化抗体和更稳定的连接子，改善了部分问题；第三代采用靶向偶联方法，提高了分子均一性和稳定性，降低了毒性，增强了抗癌活性。
作用机制
ADCs 通过血液循环到达肿瘤组织，与肿瘤细胞表面的特定靶点结合，然后通过内吞作用进入细胞，在细胞内，连接子裂解或抗体降解，释放细胞毒性有效载荷，有效载荷扩散到细胞质中，作用于微管蛋白或 DNA，抑制肿瘤生长。部分细胞毒性代谢物还可扩散到邻近细胞，产生 “旁观者杀伤” 效应，增强 ADCs 的整体疗效。
局限性
- 药代动力学：ADCs 在体内存在多种形式，包括完整 ADCs、裸抗体和游离有效载荷，这些形式在体内不断变化。完整 ADCs 和裸抗体的浓度在给药后会因内化和抗体清除而降低，其代谢过程受单核吞噬细胞系统和 Fc 受体（FcRn）介导的循环影响。游离载体药物主要在肝脏代谢，经尿液或粪便排出，该过程易受药物相互作用和肝肾功能损害的影响。
- 耐药性：肿瘤细胞对 ADCs 治疗可产生耐药性，包括原发性耐药和继发性耐药。耐药机制包括靶抗原表达下调、ADCs 转运机制改变、内化缺陷、药物外排转运体过表达和凋亡信号通路改变等。为克服耐药性，可采取优化针对抗原突变的抗体、优化针对溶酶体转运蛋白的连接子、优化细胞毒素、优化多药耐药基因（MDR）通路以及联合使用自噬抑制剂等策略。
- 毒性：ADCs 在动物模型中显示出多种毒性，如造血干细胞耗竭、肝毒性、生殖毒性等，还可能出现皮肤毒性和肾毒性。毒性主要归因于细胞毒性有效载荷，此外，ADCs 分子量大，易在肿瘤组织中积累，限制了其穿透肿瘤细胞的能力，降低了治疗效果。同时，ADCs 的分子聚集也会影响其治疗效果，因此在设计下一代 ADCs 时，需要优化设计并密切监测不良反应。
ADCs 在胃癌治疗中的应用
靶点：HER2
HER2 是 ERBB 家族的重要成员，在肿瘤微环境中调节多种细胞过程，包括增殖、凋亡、迁移和血管生成。HER2 通过与 HER3 等形成异二聚体，激活 PI3K/AKT/mTOR、RAS/MAPK/ERK 等多条信号通路，促进肿瘤生长和转移。因此，靶向 HER2 及其下游信号通路，联合免疫调节策略，是 HER2 阳性 GC 的有前景的治疗方法。
近年来，HER2 靶向疗法在 GC 治疗中取得了显著进展。例如，RC48 是一种新型第三代抗 HER2 ADC，由高亲和力的抗 HER2 单克隆抗体 Hertuzumab 与 MMAE 通过可裂解连接子结合而成，已获批用于治疗 HER2 过表达的局部晚期或转移性胃癌和胃食管交界癌；T-DM1 由曲妥珠单抗、抗有丝分裂微管抑制剂 DM1 和硫醚连接子组成，虽在 HER2 阳性晚期 GC 患者中的疗效未优于紫杉醇，但在体外和体内对 HER2 阳性 GC 细胞均显示出强大的抗肿瘤活性；DS-8201a（T-DXd）是一种第二代 ADC，具有独特的四肽连接子和较高的 DAR，在治疗 HER2 阳性 GC 方面显示出有前景的抗肿瘤活性和可管理的安全性，已获批用于治疗先前接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性 HER2 阳性 GC/GEJC 患者；ARX788 是一种新型 ADC，由抗 HER2 mAb 与微管抑制剂 AS269 结合而成，在治疗 HER2 阳性晚期胃癌腺癌患者中显示出有前景的抗肿瘤活性，目前正在进行 II/III 期临床试验；MRG002 由糖修饰的曲妥珠单抗与 MMAE 通过缬氨酸 - 瓜氨酸连接子结合而成，在动物研究中显示出良好的抗肿瘤活性，目前正在进行多项临床试验。此外，还有多种 HER2 靶向 ADC 正在进行临床试验。
靶点：GCC
鸟苷酸环化酶 C（GCC）是一种受体，在恶性肿瘤表面过度表达，因此成为 ADCs 的潜在靶点。TAK-164 是一种靶向 GCC 的 ADC，由 5F9 抗体与 DNA 烷基化剂 DGN-549 结合而成，在临床试验中显示出可管理的安全性，但因肝毒性和疗效问题未进一步开发；TAK-264 由 IgG1 单克隆抗体、细胞毒性有效载荷 MMAE 和蛋白酶可裂解连接子组成，在临床试验中显示出有限的疗效，但安全性可控，鉴于 GCC 在 GC 中的高表达，该靶点仍有治疗前景。
靶点：HER3
HER3 是 HER 受体酪氨酸激酶（RPTK）家族成员，在多种实体瘤中表达，其激活的下游信号通路与肿瘤治疗敏感性相关，在 GC 患者中，HER3 过表达与预后不良相关。EV20/NMS-P945 由 EV20、噻吩并吲哚衍生物 NMS-P528 和可裂解连接子组成，在体外和小鼠异种移植模型中显示出对多种癌症的抗肿瘤活性；U3-1402 由人源化抗 HER3 IgG1 mAb 与拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd 通过可裂解四肽连接子结合而成，在临床前研究和临床试验中显示出良好的活性和安全性，目前还有多种 HER3 靶向 ADC 正在进行临床试验。
靶点：CLDN18.2
Claudin 18.2（CLDN18.2）是细胞紧密连接的关键结构蛋白，在正常组织中表达较低，在恶性肿瘤如 GC、胰腺癌和食管癌中高度上调，是肿瘤治疗的有前景的靶点。CMG901 由靶向 CLDN18.2 的人源化单克隆抗体 CM311 和微管聚合抑制剂 MMAE 通过可裂解连接子组成，已获批进行 I 期临床试验，在治疗包括胃癌和胰腺癌在内的晚期实体瘤中显示出一定疗效；EO-3021（SYSA1801）和 SOT102 在治疗 GC 患者中也显示出一定疗效，但 SOT102 相关试验目前已暂停。
靶点：TROP2
TROP2 是一种细胞表面糖蛋白，在调节肿瘤生长的多种信号通路中起重要作用，是治疗癌症的潜在靶点。目前，针对 TROP2 的 ADCs 尚未获批临床使用。SKB264 由人源化抗 TROP2 单克隆抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂通过可裂解连接子结合而成，在国际多中心 I-II 期首次人体试验中显示出对实体瘤的治疗效果；IMMU-132 由人源化抗 TROP2 单克隆抗体（hRS7）与活性伊立替康代谢物 SN-38 偶联而成，在 I/II 期临床试验中显示出对 TROP2 过表达的胃癌和胰腺癌的抗肿瘤疗效，但仍需进一步研究评估其在 TROP2 阳性晚期实体瘤中的疗效。
靶点：Nectin-4
Nectin-4 是免疫球蛋白超家族蛋白，在乳腺癌、卵巢癌和胃癌中高表达，与肿瘤发生和转移密切相关。Nectin-4 NDC 由三价纳米抗体与微管抑制剂 MMAE 结合而成，在体内模型中显示出显著的肿瘤抑制作用，在细胞系实验中也显示出对胃癌腺癌细胞的凋亡诱导作用。
结论与展望
ADCs 疗法为癌症治疗带来了新的希望，在消化系统肿瘤的基础和早期临床试验中显示出独特的潜力，尤其是在胃癌治疗方面。然而，ADCs 的发展仍面临诸多挑战，包括药物结构复杂、靶向递送困难、毒副作用等。当前迫切需要解决的关键问题包括克服耐药性和理解抗原表达异质性的机制。未来，开发下一代 ADCs，特别是利用重组药物策略，对于提高癌细胞靶向性和溶酶体递送至关重要。这需要研发更精确的人源化 mAbs、更有效的细胞毒性有效载荷、稳定且可酶促裂解的连接子以及创新的偶联技术。此外，新兴技术如纳米抗体和蛋白质支架等有望推动 ADCs 的进一步发展。临床和转化策略对于扩大 ADCs 的治疗窗口至关重要，联合疗法也有潜力增强 ADCs 的疗效并减轻耐药性。随着不断的优化和临床经验的积累，有望开发出更高效、更安全的 ADCs 用于胃癌治疗，最终提高患者的生存率。
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