《npj Parkinson's Disease》：Non-invasive brain stimulation to modulate neural activity in Parkinson’s disease
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这篇综述聚焦帕金森病（PD），探讨非侵入性脑刺激（NIBS）技术。NIBS 包括经颅磁刺激（TMS）、经颅电刺激（TES）和超声神经调节等，虽临床应用受限，但可调节大脑和网络活动。文章梳理了其作用机制、对 PD 患者脑活动的影响，为 PD 治疗提供新思路。
帕金森病治疗现状与非侵入性脑刺激的应用前景
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种进行性神经退行性疾病，给患者生活质量带来极大影响。目前，药物治疗和深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）是主要治疗手段，但都存在一定局限性。药物治疗虽能缓解部分症状，却会引发运动并发症；DBS 对一些症状效果不佳，且手术存在风险。
非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）技术为 PD 治疗带来新希望。它基于增强适应性或逆转病理活动可缓解症状的原理，通过调节大脑网络活动发挥作用。NIBS 技术主要包括经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）、经颅电刺激（transcranial electrical stimulation，TES）和超声神经调节，这些技术可经颅骨非侵入性地刺激大脑，避免了手术风险。不过，其临床效果尚不理想，主要原因是刺激技术、位点和参数选择的不确定性。因此，深入研究 NIBS 对神经活动的影响机制至关重要。
非侵入性脑刺激技术及其作用机制
TMS 是一种常用的 NIBS 技术，通过在头皮上放置线圈，产生时变电磁场来刺激神经元组织。刺激频率不同，效果也不同，低频（低于 1Hz）通过长时程抑制（long - term depression，LTD）产生抑制作用，高频（高于 5Hz）则通过长时程增强（long - term potentiation，LTP）产生兴奋作用。例如，theta - burst 刺激（theta - burst stimulation，TBS），它以特定频率和间隔发放脉冲，连续应用（continuous theta - burst stimulation，cTBS）可降低兴奋性，而间歇性应用（intermittent theta - burst stimulation，iTBS）则增强兴奋性。
TES 包括经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，TDCS）和经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，TACS）等。TDCS 通过恒定电流影响神经递质、胶质细胞等，调节皮质兴奋性，阳极刺激促进神经元活动，阴极刺激则抑制活动。TACS 通过正弦波函数改变电流方向，使神经元膜电位产生节律性波动，进而影响大脑振荡，不同频率的 TACS 对神经元活动的影响各异，如 gamma TACS（75Hz）可降低局部 GABA - A 抑制，beta TACS（20Hz）可消除胆碱能短潜伏期传入抑制并诱导长时程的 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（N - methyl - D - Aspartate，NMDA）受体介导的突触可塑性。
超声神经调节是新兴的 NIBS 技术，利用低强度超声刺激调节神经元活动。其频率范围为 0.2 - 1.1MHz，可穿透颅骨，聚焦性强，能刺激到更深的皮质下结构。目前其作用机制尚不明确，可能涉及激活机械敏感离子通道、声孔形成、诱导跨膜电容电流和引发沿轴突传播的机械波等多种机制。
研究非侵入性脑刺激神经反应的方法
量化 NIBS 对神经信息处理和通信的影响有多种方法。TMS 可通过测量运动阈值（motor threshold，MT）、运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）幅度、皮质静息期（cortical silence period，CSP）等参数评估兴奋性和信号传递变化。
脑电图（electroencephalography，EEG）可记录神经元活动产生的电信号，将原始时间序列数据转换到频率域，能量化特定频率振荡的贡献，分析不同频率带之间的相互作用可了解大脑网络的通信情况。不过，由于刺激会产生强伪影，研究刺激的即时在线效应存在方法学挑战。
功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）通过观察与神经活动相关的血管反应（血氧水平）来推断神经活动，具有较高的空间分辨率，可在静息和任务执行期间评估 NIBS 对大脑活动的影响。
帕金森病患者的脑活动异常及非侵入性脑刺激的作用
PD 患者存在广泛的皮质兴奋性改变，如 MT 降低、MEP 幅度增大，表明静息时皮质脊髓运动输出增加；抑制性皮质通路活动减弱，表现为静息时短间隔皮质内抑制（GABAergic short - interval intracortical inhibition，SICI）降低，部分情况下 CSP 缩短。
在振荡活动方面，PD 患者大脑区域内和区域间存在病理改变，最明显的是运动网络在静息和运动时 beta 频段（13 - 35Hz）过度同步化。临床 DBS 和药物治疗可降低丘脑底核 beta 功率，改善运动症状，尤其是运动迟缓（bradykinesia）和僵硬（rigidity）。此外，gamma 振荡（60 - 90Hz）在多巴胺能治疗后增加，与运动改善相关，但过高的 gamma 功率又与左旋多巴诱导的运动障碍（levodopa induced dyskinesias，LID）有关；theta（4 - 8Hz）和 alpha（8 - 13Hz）频段也存在异常。
在神经血管活动方面，PD 患者在运动和非运动网络的局部和区域间通信存在明显改变，运动任务相关的 fMRI 研究显示，患者的壳核、初级运动皮层（M1）、辅助运动区（supplementary motor area，SMA）和小脑活动减少，而顶叶和运动前皮质区域活动增加。
NIBS 对 PD 症状有一定治疗效果。例如，高频 rTMS（high - frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，HF - rTMS）作用于 M1 或 SMA 可改善运动功能，低频 rTMS（low - frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LF - rTMS）作用于 SMA 或前 SMA 对 LID 可能有治疗作用；rTMS 和 TDCS 作用于背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）可改善非运动症状，如抑郁。不过，NIBS 的效果通常比药物和 DBS 小，将行为结果与神经生理标记物联系起来，有助于提高 NIBS 的疗效。
不同非侵入性脑刺激技术在帕金森病中的应用研究
多项研究探讨了 TMS 对 PD 患者脑活动的影响。单脉冲 TMS 研究发现，刺激 M1 或 SMA 可抑制丘脑底核的 beta 功率，使感觉运动区的病理增强 beta 功率恢复正常，还能受药物和 DBS 等因素影响。rTMS 研究中，HF - rTMS 作用于 M1 可改善整体运动功能和运动迟缓，增加尾状核等区域的 fMRI 活动；HF - rTMS 作用于 SMA 可调节小脑和丘脑等区域的活动，改善运动症状；LF - rTMS 作用于 SMA 或前 SMA 可调节与运动相关区域的连接性，对 LID 和步态冻结（freezing of gait，FOG）有一定治疗效果。
TES 研究中，阳极 TDCS 作用于左侧 M1 可降低任务执行时左侧感觉运动区和右侧额顶叶区域的 beta 功率，改善运动症状；阳极 TDCS 作用于左侧 DLPFC 可改善执行功能和延迟回忆；TACS 研究发现，20Hz TACS 作用于 M1 可减少手指敲击时的幅度变化，4Hz TACS 结合物理治疗可改善运动功能，降低 beta 振荡。
超声神经调节研究较少，现有研究结果不一。部分研究发现，超声刺激可改善部分 PD 患者的运动和认知功能，但也有研究未发现明显效果，且研究存在设计缺陷，结论需谨慎解读。
总结与展望
综上所述，NIBS 可调节 PD 患者大脑活动，改善运动和非运动症状，但研究存在局限性。不同 NIBS 技术对不同靶点的作用效果各异，且脑活动改变与临床症状改善的关系尚不明确。未来研究应考虑患者的症状异质性和病理亚型，优化刺激技术、协议和靶点选择，深入研究 NIBS 的状态依赖性，开发闭环刺激系统，提高 NIBS 治疗 PD 的效果，为患者带来更多希望。
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