抗体偶联药物靶向肿瘤放射增敏：开启精准化放化疗免疫联合治疗新时代

　　为解决局部晚期癌症治疗中化疗药物缺乏靶向性、正常组织损伤大等问题，研究人员开展了抗体偶联药物（ADCs）联合放疗与免疫治疗的研究。结果表明，该联合治疗可增强肿瘤杀伤效果、激活免疫反应。这为推进精准癌症治疗提供了新方向。相关研究成果发表在《npj Precision Oncology》上

为了促进科学的传播，生物通采集了这篇文章，如需英文原文，请点击！订阅BioHot索取原文

　　

在癌症治疗领域，局部晚期癌症的治疗一直是个棘手的难题。早期癌症通过手术和放疗往往能有效治愈，但局部晚期癌症因其具有侵袭性，会浸润到邻近正常组织和 / 或淋巴结，使得完全手术切除或消融性放疗难以实现。尽管这类癌症有可能治愈，但却仍是癌症死亡和治疗并发症的主要原因。目前，同步放化疗是局部晚期癌症患者的标准治疗方案，它通过联合局部电离辐射（IR）和全身给药，利用化疗药物的放射增敏作用、二者独立的肿瘤杀伤机制、空间协同作用以及剂量密集治疗，优化了治疗指数。然而，放疗中使用的化疗药物大多仍是非靶向细胞毒素，这些药物虽能改善肿瘤控制，但会增加正常组织损伤和全身毒性，导致治疗延迟、剂量降低，影响肿瘤控制效果，且无法针对肿瘤细胞的特定弱点或驱动肿瘤发生的改变进行靶向治疗。为了攻克这些难题，来自美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校（University of California San Diego）的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于抗体偶联药物（Antibody drug conjugates，ADCs），探索其在局部晚期癌症治疗中的潜力，相关研究成果发表在《npj Precision Oncology》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：构建并使用多种 ADCs，这些 ADCs 由具有膜受体亲和力的抗体、药物有效载荷和连接抗体与药物的化学接头组成；进行体外放射增敏实验，检测 ADC 药物有效载荷对细胞的放射增敏作用；构建人肿瘤异种移植模型和小鼠同基因肿瘤模型，在体内研究 ADCs 联合放疗和免疫治疗的效果；利用免疫组化等方法分析肿瘤免疫微环境的变化。
研究结果如下：

欢迎下载《杂交瘤技术制备单克隆抗体全流程》解决方案领 取

广告 Standard BioTools（原Fluidigm）首创的质谱流式（CyTOF）技术，利用金属元素取代荧光基团作为标记物，从根本原理上解决多参数检测过程中势必难以突破荧光重叠的瓶颈,欢迎索取详细技术资料

• ADCs 的放射增敏作用：ADCs 可通过受体介导的方式将强效细胞毒素精准递送至肿瘤细胞，同时减少对正常组织的损伤。常见的 ADC 药物有效载荷 MMAE 不仅具有内在细胞毒性，还能使细胞对放疗敏感。实验表明，与单独放疗相比，MMAE 与放疗联合可增加 IR 诱导的 DNA 损伤信号、DNA 双链断裂和细胞杀伤。不同的 ADCs，如靶向 EGFR、HER2、HER3 等受体的 MMAE - ADCs，可特异性地使表达相应受体的肿瘤细胞放射增敏。除 MMAE 外，其他药物有效载荷如 DM1、SN - 38 等所在的 ADCs 也显示出与放疗联合的治疗协同作用。

• ADCs 联合放疗的安全性：尽管 ADCs 与放疗联合可能会引发对毒性增加的担忧，但研究发现，不同的 ADCs 在与放疗联合使用时，安全性表现各异。例如，T - DM1 与放疗联合在局部区域治疗非转移性乳腺癌时，在照射区域显示出良好的毒性特征；恩杂鲁胺（enfortumab vedotin）与放疗联合治疗局部晚期膀胱癌患者时，未发现增加的辐射相关不良反应；而在脑转移的情况下，T - DM1 与放疗联合则需谨慎，因其可能增加放射性坏死的风险。

• ADCs 放射增敏对免疫治疗的增强作用：免疫治疗虽已革新癌症治疗，但持久反应仅局限于部分患者亚群。ADCs 与免疫治疗联合可能克服单一疗法的耐药性。研究发现，ADCs 诱导的免疫原性细胞死亡可释放肿瘤特异性新抗原，改变肿瘤免疫微环境。在小鼠模型中，肿瘤靶向的 MMAE（ADC 或 ACPP 偶联物）与 IR 联合可增加肿瘤中 CD45?、CD8? T 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的浸润，且 MMAE 放射增敏诱导的持久肿瘤控制依赖于适应性免疫反应和 CD8? T 细胞，还能增强免疫检查点抑制剂的疗效。
  研究结论和讨论部分指出，ADCs 为局部晚期癌症的治疗提供了新的策略。ADCs 与放疗和免疫治疗联合的三模式治疗（trimodal ADC - radio - immunotherapy），有望扩大治疗指数，不仅能最大化照射区域的肿瘤控制，还能产生全身抗肿瘤免疫反应和远隔效应（abscopal responses）。目前已有临床病例报告显示，放疗联合含 MMAE 的 ADCs 可使患者产生出色的肿瘤反应，这为进一步在潜在可治愈的局部晚期癌症患者中评估 ADCs 在放化疗免疫联合治疗方案中的效果提供了动力。此外，除了聚焦于抗微管蛋白类（如 MMAE 或 DM - 1）的 ADCs 与放疗联合的研究，具有拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（DXd 和 SN - 38）的 ADCs 也在多种实体瘤中显示出疗效，未来评估其与放疗和免疫治疗联合的效果，可能会发现更多的治疗协同作用。同时，将 ADCs 与放射性药物联合，在转移性癌症的全身放射增敏方面也具有潜力，有望克服局部外照射放疗的局限性。总之，这项研究为癌症治疗从非靶向细胞毒性化疗向空间精准的 ADC 导向的三模式放化疗免疫联合治疗的转变提供了理论依据，为癌症治疗开辟了新的方向，有望改善癌症患者的治疗效果和预后。

打赏

下载安捷伦电子书《通过细胞代谢揭示新的药物靶点》探索如何通过代谢分析促进您的药物发现研究

10x Genomics新品Visium HD 开启单细胞分辨率的全转录组空间分析！

欢迎下载Twist《不断变化的CRISPR筛选格局》电子书

单细胞测序入门大讲堂 - 深入了解从第一个单细胞实验设计到数据质控与可视化解析

下载《细胞内蛋白质互作分析方法电子书》