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心肌梗死（MI）发病率和死亡率高，巨噬细胞衰老相关分泌表型（SASP）在其中起重要作用。研究人员探究 ALA 对巨噬细胞衰老的影响，发现 ALA 可抑制巨噬细胞 SASP，减轻 MI 损伤，为改善 MI 患者预后提供新方向。
心肌梗死（Myocardial Infarction，MI）就像一颗随时可能引爆的 “定时炸弹”，在全球范围内严重威胁着人类的健康。随着人口老龄化加剧，MI 的发病率居高不下。巨噬细胞在 MI 后的炎症反应和愈合过程中扮演着关键角色，但衰老的巨噬细胞会出现功能异常，其分泌的衰老相关分泌表型（SASP）会促进炎症反应，导致心肌持续损伤，然而目前针对这一问题的有效治疗手段有限。在此背景下，南开大学生命科学学院联合天津市第三中心医院等机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Scientific Reports》上。该研究发现 α- 硫辛酸（ALA）能够减轻 MI 损伤，为 MI 的治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点，具有重要的临床意义。
研究人员运用了多种技术方法。首先，从 GEO 数据库获取单细胞数据集 GSE163465，利用 R 语言的 Seurat 4.0 等软件包进行数据处理、降维、聚类分析等，鉴定细胞类型 。其次，通过培养 H9C2 和 RAW264.7 细胞系、构建 MI 小鼠模型，设置不同处理组开展实验。此外，运用免疫荧光、Western blotting、qPCR 等技术检测相关蛋白和基因的表达，使用特定试剂盒分析氧化应激和线粒体膜电位 。
研究结果如下：
- 年龄无关的巨噬细胞 SASP 在心肌梗死后发生：对 GSE163465 数据集进行 scRNA-seq 分析，在 MI 后 3 天的梗死心肌中检测到 18 个细胞簇，识别出 M1 和 M2 巨噬细胞簇。通过伪时间和细胞轨迹分析发现巨噬细胞有向衰老分化的倾向，且 SASP 与年龄无关。qPCR 检测也证实了这一结果，即高表达 CCL7、低表达 SOD2 是巨噬细胞衰老的标志123。
- ALA 抑制缺氧后巨噬细胞的 SASP：体外实验中，检测缺氧后巨噬细胞中 H2A.X、IL1β 和 CDKN1A 等衰老标记物的表达，发现其表达升高；经 ALA 处理后，这些标记物的表达降低。这表明 ALA 在体外可减轻缺氧后巨噬细胞的 SASP45。
- ALA 通过调节氧化应激抑制巨噬细胞的 SASP：对巨噬细胞衰老倾向相关差异基因进行 GO/KEGG 富集分析，发现 SASP 与氧化应激、细胞能量代谢和细胞衰老过程密切相关。实验观察到缺氧时巨噬细胞线粒体膜电位（MMP）下降、ROS 生成增加，而 ALA 处理可恢复 MMP 并减少 ROS 生成67。
- ALA 通过抑制 SIRT1 降解抑制巨噬细胞的 SASP：研究发现缺氧时巨噬细胞中 SIRT1、p-AMPK 和 PGC1 等能量代谢相关蛋白水平下降，是由于 SQSTM1 自噬系统过度激活导致 SIRT1 降解。ALA 处理可抑制自噬，减少 SIRT1 降解89。
- ALA 通过 Nrf2 核转位抑制巨噬细胞的 SASP：虽然 Nrf2 通常具有抗衰老作用，但在衰老的巨噬细胞中其表达升高。研究表明缺氧诱导 ROS 生成，导致 Nrf2 核转位，ALA 可增加缺氧巨噬细胞中 Nrf2 的核转位1011。
- ALA 通过抑制巨噬细胞 SASP 减轻 MI 损伤：巨噬细胞的 SASP 会影响心肌细胞功能，导致心肌细胞自噬和凋亡增加。经 ALA 处理后，可改善心肌细胞损伤，Masson 染色和免疫荧光分析也证实了 ALA 对 MI 的治疗效果1213。
研究结论和讨论部分指出，巨噬细胞在 MI 后存在与年龄无关的 SASP，其由 ROS 生成和线粒体功能障碍诱导，通过 SIRT1 降解破坏巨噬细胞能量代谢。ALA 可通过减少 ROS 生成、降低自噬通量、增加 SIRT1 水平和促进 Nrf2 核转位来减轻巨噬细胞衰老，进而改善 MI 损伤。该研究揭示了 ALA 在调节巨噬细胞功能和减轻 MI 损伤中的重要作用，为基于 ALA 的 MI 治疗策略开发提供了新的理论依据，有望为 MI 患者带来更有效的治疗方法，改善患者的预后和生活质量。
