三重阴性乳腺癌靶向治疗的全面解析：开拓精准治疗新路径

　　为解决三阴性乳腺癌（TNBC）治疗手段有限、预后差的问题，研究人员开展了 TNBC 靶向治疗临床试验的综合分析研究。结果显示靶向治疗比传统化疗更高效安全，还提出了循证治疗指南，这对推动 TNBC 精准治疗意义重大。

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　　三阴性乳腺癌（TNBC），这个在乳腺癌家族中极具 “破坏力” 的成员，一直让医生和患者们头疼不已。它缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER-2），这使得常规的内分泌治疗和 HER-2 靶向治疗都对它束手无策。目前，TNBC 的主要治疗手段还是传统化疗，但化疗就像一把 “双刃剑”，在杀伤癌细胞的同时，也给患者带来了严重的副作用，而且治疗效果往往不尽如人意，患者的复发率高，预后情况较差。

在这样的困境下，为了寻找更有效的治疗方法，来自美国开罗美国大学纳米技术项目、德国国际大学分子生物学和生物化学系等机构的研究人员 Hadir M. Emara、Nageh K. Allam、Rana A. Youness 等展开了一项全面且深入的研究。他们对 TNBC 的靶向治疗临床试验进行了综合分析，旨在制定一种全新的、基于证据的治疗策略，希望能为 TNBC 患者带来新的希望。该研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上。

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研究人员在开展研究时，主要采用了临床数据分析的方法。他们收集了大量不同阶段 TNBC 患者的临床试验数据，涵盖了多种靶向药物的使用情况、患者的治疗反应以及 TNBC 患者的免疫组化（IHC）特征数据等。通过对这些数据的整理和分析，深入探究不同靶向药物在 TNBC 治疗中的效果。

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2. 研究结果
   2.1 最新治疗方案
   目前，转移性 TNBC（mTNBC）的治疗指南在一定程度上会参考不同亚型的蛋白质表达谱。比如，对于转移性 PD-1/PD-L1 阳性的 TNBC，一线治疗会采用 PD-L1 抑制剂联合化疗，像帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Keytruda?）与紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇或卡铂 - 吉西他滨联合使用 ；PARP 酶抑制剂如奥拉帕利（Olaparib?）或他拉唑帕利（Talazoparib?），可用于 BRCA 基因突变或缺失的 mTNBC 患者化疗后的二线治疗；而靶向滋养层抗原 - 2（TROP-2）的药物 Sacituzumab govitecan（Trodelvy?），则用于接受过至少一种 mTNBC 前期治疗的三线或更高级别的治疗。不过，目前 TNBC 治疗中组合靶向疗法仍然缺乏，治疗选择有限。
   2.2 分子靶点相关研究
   2.2.1 RTK 和非 RTKs 靶向药物
   受体酪氨酸激酶（RTKs）在肿瘤发生和 TNBC 发展中起着关键作用，在 TNBC 的一些亚型中，多种 RTKs 如表皮生长因子受体（EGFRs）、血管内皮生长因子受体（VEGFRs）等会出现扩增或突变。非受体酪氨酸激酶（non-RTKs）如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK/MEK）、磷脂酰肌醇 - 3 - 激酶（PIK3）等在 TNBC 中也有异常表达。单独抑制 RTKs 或其通路中间体往往效果不佳，因为会激活替代通路导致耐药。但一些泛 RTK 抑制剂或联合疗法展现出更好的效果，如 Lucitanib 单药治疗的总缓解率（ORR）可达 26%，阿帕替尼（Apatinib）和卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）联合治疗的 ORR 为 43.3%，疾病控制率（DCR）为 63.3% 。
   2.2.2 PARPs 和 PARPs 靶向药物
   PARPs 是参与细胞对基因毒性应激反应的酶家族，约 15 - 25% 的 TNBC 病例存在 BRCA 基因突变，这类突变会导致 DNA 修复缺陷，而癌细胞会通过过表达 PARP 酶来适应。因此，PARP 抑制剂对 BRCA 突变的 TNBC 亚型疗效显著。例如，奥拉帕利单药治疗 BRCA 突变患者的疾病稳定率（SD）可达 55%，而与 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗联合使用时，BRCA 突变患者的 DCR 能达到 80% 。不过，PARP 抑制剂的疗效在很大程度上依赖于 BRCA 状态，而且部分联合疗法也可能因各种原因效果不佳。
   2.2.3 免疫靶向药物选择
   某些癌症会过表达 PD-1/PD-L1，以此逃避免疫系统的攻击。PD-1 和 PD-L1 抑制剂在 TNBC 治疗中进行了广泛研究，但在后续临床试验中未达到预期效果。单独使用免疫疗法时，即使在 PD-1/PD-L1 阳性的 TNBC 患者中，最大 DCR 也仅约 30%。不同免疫靶向药物联合治疗的效果也各不相同，有些联合疗法虽然能提高 DCR，但也会带来严重的副作用。
   2.2.4 AR 靶向药物选择
   雄激素受体（AR）在 TNBC 的 LAR 亚型中表达存在高度差异，AR 阳性的 TNBC 患者可能从 AR 阻断治疗中获益。例如，恩杂鲁胺（Enzalutamide）治疗 AR 过表达的 TNBC 患者，DCR 约为 33%，与 PI3KCA 抑制剂联合使用时，临床获益率（CBR）可达到 35.7% 。这表明 AR 阳性是判断 AR 阻断治疗疗效的关键因素，而且联合 PI3KCA 抑制可能会提高疗效。
   2.2.5 其他靶向药物选择
   HSP-90 抑制剂 Ganetespib 在治疗转移性乳腺癌时展现出一定潜力，在 20 例患者中 ORR 达到 100%，但有 27.27% 的患者出现严重不良事件；Exportin-1 抑制剂 Selinexor 在 TNBC 患者中的 DCR 为 30%；HDAC 抑制剂 Panobinostat 与芳香化酶抑制剂 Letrozole 联合使用，DCR 为 58.3% 。此外，通过上调细胞受体进行靶向药物递送的技术也取得了一些成果，如 Sacituzumab Govitecan 和 Cofetuzumab Pelidotin 等，分别实现了 45.4% 和 48.3% 的 DCR 。
   2.3 讨论
   研究发现 TNBC 亚型具有异质性和重叠性，这一结论通过对临床试验结果与 TNBC 患者亚型、IHC 数据以及靶向治疗方案的相关性分析得到证实。例如，PI3KCA 突变在几乎所有 TNBC 亚型中都很普遍，BRCA 突变和 RTK 突变在 BL1 和 BL2 亚型中较为常见 。而且，多项临床试验表明，靶向联合疗法比单一靶向疗法或传统化疗更具优势。如 PARP 抑制剂奥拉帕利与 PI3K 抑制剂 Alpelisib 联合治疗，在 BRCA 突变的 BL1 和 BL2 亚型中，DCR 达到 77%，远高于奥拉帕利单药治疗的效果 。

基于这些研究结果，研究人员提出了针对不同 TNBC 亚型的循证治疗指南。对于 BL-1 和 BL-2 亚型，建议一线治疗采用 PARP 抑制剂和 PI3K 抑制剂联合，二线治疗在 PARP 抑制剂基础上添加 PI3K 抑制剂和抗 TROP2 药物，三线治疗可考虑 HSP-90 抑制剂 。对于 IM 亚型，推荐一线治疗使用 VEGFR2 抑制剂和 PD-1 抑制剂联合，后续根据患者情况添加 PARP 抑制剂或 PI3K 抑制剂 。对于 MS、MSL 和 AR 亚型，也分别给出了相应的治疗建议。不过，该循证治疗指南也存在一些局限性，如大多数临床试验为 II 期，样本量有限，研究设计和纳入标准存在差异，而且靶向治疗费用较高 。

总体而言，这项研究意义重大。它通过对 TNBC 靶向治疗临床试验的全面分析，证实了靶向治疗在 TNBC 治疗中的潜力，为 TNBC 的精准治疗提供了重要依据。研究结果强调了在治疗 TNBC 患者前进行基因检测的重要性，根据患者的基因特征选择合适的靶向药物组合，有望提高治疗效果，减少副作用，为 TNBC 患者带来更好的预后。同时，研究也为未来 TNBC 的临床研究指明了方向，如进一步探索三药联合靶向治疗方案，以及优化现有靶向治疗药物的组合，以克服耐药性和提高治疗安全性等问题 。

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