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这篇综述聚焦于间充质干细胞来源的外泌体（MSC-Exos）在肿瘤治疗领域的应用。深入探讨了 MSC-Exos 在肿瘤进展中的多重作用，分析其作为药物载体的优势、挑战，为肿瘤靶向治疗提供了新视角与研究方向，值得一读。
引言
肿瘤严重威胁人类健康，多数肿瘤 5 年生存率仅 10 - 30%。干细胞有望成为肿瘤治疗新手段，间充质干细胞（MSCs）存在于多种组织，具有分化潜能，可参与调节肿瘤微环境（TME），影响肿瘤进展，其作用具有两面性，既能抑制肿瘤，也可能促进肿瘤生长。
外泌体（Exosomes）是细胞分泌的纳米级囊泡，直径 30 - 150nm，含有蛋白质、核酸和脂质等多种成分，广泛存在于体液中，参与细胞间信息传递、免疫反应等过程。MSCs 来源的外泌体（MSC-Exos）免疫原性低，具有肿瘤归巢能力，在肿瘤治疗中备受关注，但其临床应用面临一些挑战，如循环半衰期短、靶向递送效率低等。
MSC-Exos 在肿瘤中的作用
- 肿瘤促进与抑制：MSC-Exos 在肿瘤生长中具有双重作用。一方面，它可携带促进肿瘤转移的信号分子，促进肿瘤进展。例如，骨髓间充质干细胞分泌的外泌体，通过携带不同的微小 RNA（miRNA），促进肺癌和骨肉瘤细胞增殖；MSC-Exos 还能激活相关信号通路，促进胃癌、乳腺癌等多种癌细胞的增殖、迁移和侵袭。另一方面，MSC-Exos 也能发挥抗肿瘤作用。比如，人脐带间充质干细胞来源的外泌体，通过转移 miRNA-302a，抑制子宫内膜癌细胞增殖和迁移；还有研究发现，MSC-Exos 可诱导乳腺癌细胞休眠，抑制白血病细胞增殖等。
- 肿瘤血管生成：MSC-Exos 对肿瘤血管生成也有双向调节作用。一方面，它含有多种血管生成因子，能刺激肿瘤血管生成，为肿瘤生长和转移提供营养。例如，胎盘间充质干细胞来源的外泌体可促进胎盘微血管内皮细胞迁移和血管生成；MSC-Exos 还能通过激活相关信号通路，增强肿瘤细胞中血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而促进肿瘤血管生成。另一方面，MSC-Exos 也能抑制血管生成。如小鼠 MSC-Exos 可通过降低乳腺癌细胞中 VEGF 的表达，抑制血管生成。
- 肿瘤免疫反应：MSC-Exos 与免疫细胞相互作用，对肿瘤免疫反应产生影响。它可抑制 T 细胞激活，增强免疫抑制，促进肿瘤细胞逃避免疫监视。例如，MSC-Exos 释放的旁分泌因子可抑制 T 细胞激活；其携带的 CD30 可促进腺苷积累，增强免疫抑制。不过，也有研究表明，MSC-Exos 可通过调节免疫细胞功能，增强抗肿瘤免疫。比如，脐带间充质干细胞来源的外泌体可通过调节自然杀伤细胞（NK）和 T 细胞的增殖，增加癌细胞死亡率。
- 肿瘤靶向性：MSCs 具有肿瘤归巢特性，受趋化因子诱导，可通过循环系统迁移到病变组织。MSC-Exos 也可利用这一特性，通过血管渗漏等机制在肿瘤组织中积累，实现肿瘤靶向。此外，通过工程改造，如物理和化学修饰、利用肿瘤高表达因子等方法，可进一步提高 MSC-Exos 对肿瘤的靶向能力。
MSC-Exos 作为药物载体
- 作为药物载体的优势：与 MSCs 相比，外泌体具有更稳定的膜结构、更低的免疫原性、更小的尺寸和更好的耐受性，能克服 MSCs 治疗的一些安全隐患，如潜在的致瘤性、免疫排斥等。因此，外泌体作为药物载体，在肿瘤治疗等领域成为研究热点，相关临床试验正在开展。
- 外泌体药物加载方式：药物加载到外泌体主要有直接和间接两种方法。直接修饰是通过物理或化学手段改变外泌体的组成或结构，增强其与药物的结合能力。物理方法包括超声、电穿孔、挤压等，化学方法则利用化学反应促进药物进入外泌体。间接修饰是在分泌外泌体前对亲本细胞进行基因工程改造，使外泌体含有特定结构，更好地结合药物，如转染亲本细胞使其表达治疗药物，再分泌含药外泌体。
- 作为药物载体的应用
- 溶瘤病毒递送：溶瘤病毒可诱导肿瘤细胞裂解死亡并激活抗肿瘤免疫反应，但全身给药易被抗体中和。MSC-Exos 可作为溶瘤病毒的理想载体，增强病毒稳定性，促进其扩散和释放，提高治疗效果。例如，研究发现 MSC-Exos 能将溶瘤腺病毒特异性递送至肝癌细胞，有效抑制肿瘤生长。
- 传统抗肿瘤药物递送：传统抗肿瘤药物存在疗效差、易耐药、毒副作用大等问题。MSC-Exos 能稳定携带药物，保护其不被降解和失活，且具有生物相容性，可降低化疗药物的毒性和不良反应。多项研究表明，将传统抗肿瘤药物如紫杉醇、阿霉素等加载到 MSC-Exos 中，能提高药物的抗肿瘤效果。
- 新型抗肿瘤药物递送：基因治疗是肿瘤治疗的新技术，外泌体因其安全性高、理化性质易调节等优点，逐渐应用于基因递送领域。如非编码 RNA（miRNA、siRNA 等）可通过外泌体包装递送至靶细胞，调节异常基因表达，抑制肿瘤生长；蛋白质和肽等大分子药物也可通过外泌体保护，避免在体内环境中降解，发挥抗肿瘤作用。
优势与挑战
MSC-Exos 在肿瘤治疗中具有巨大潜力，免疫原性低，可作为安全有效的药物载体，且经工程改造后能增强靶向性和递送效率。然而，其临床应用仍面临诸多挑战。在生产方面，外泌体的大规模生产、分离和纯化存在困难，质量和纯度难以保证，且其储存条件会影响修饰效率；外泌体具有异质性，不同来源和处理方式的外泌体对肿瘤的治疗效果差异较大；在体内机制方面，外泌体在体内的命运和靶向机制尚不明确，受多种因素影响；安全性评估方面，其长期稳定性和安全性还需更多临床试验验证；监管方面，现有药物监管框架可能无法完全覆盖 MSC-Exos；此外，还存在伦理问题，如 MSCs 来源涉及供体知情同意和隐私保护，外泌体可能携带病原体或有害分子，存在生物安全风险。
结论
MSC-Exos 作为细胞间通讯介质，在肿瘤发生发展中发挥重要作用，既能促进也能抑制肿瘤的增殖、转移、血管生成和免疫反应。作为治疗药物递送载体，它具有广阔的应用前景，通过表面和内容物修饰可增强肿瘤靶向能力。但目前 MSC-Exos 的研究尚处于起步阶段，要实现临床转化，还需在大规模生产、分离、加载和修饰等方面开展更多研究。
