Nature Medicine：新“雾化”药能抗耐药菌

　　为解决抗菌药物耐药危机及囊性纤维化（CF）患者中多药耐药（MDR）或泛耐药（PDR）铜绿假单胞菌（PsA）感染难题，研究人员开展个性化吸入噬菌体疗法研究。结果显示该疗法可降低痰中 PsA 水平、改善肺功能，为 CF 治疗带来新方向。

　　

在当今医疗领域，抗菌药物耐药（AMR）已成为全球公共卫生的重大挑战。据预测，到 2050 年，因 AMR 导致的死亡人数可能超过癌症、糖尿病等常见疾病。囊性纤维化（CF）患者深受其害，铜绿假单胞菌（PsA）作为 ESKAPE 病原体之一，在成年 CF 患者中感染极为普遍，严重影响患者的发病率和死亡率 。传统抗生素治疗对多药耐药（MDR）和泛耐药（PDR）的 PsA 效果不佳，这促使科研人员寻找新的治疗策略。

在此背景下，耶鲁大学（Yale University）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于个性化吸入噬菌体疗法，旨在探索该疗法对感染 MDR 或 PDR PsA 的 CF 患者的治疗效果。研究结果意义重大，相关成果发表在《Nature Medicine》杂志上。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，通过收集患者自发咳出的痰液样本进行分析，获取 PsA 并检测其对噬菌体的敏感性；其次，对治疗前后的痰液样本进行全基因组测序，分析细菌基因变异情况；此外，运用多种实验检测手段，如测量肺功能（用力呼气量 1 秒率，ppFEV₁）、检测细菌密度（CFU 计数）、评估抗生素敏感性、测定毒力因子（如绿脓菌素、弹性蛋白酶）水平等，来全面评估噬菌体疗法的效果。研究样本来自 9 例成年 CF 患者，这些患者均因 MDR 或 PDR PsA 感染且对标准 CF 疗法无响应而参与研究。

研究结果如下：

• 治疗方案及耐受性：9 例患者（8 女 1 男，中位年龄 32 岁）接受个性化吸入噬菌体治疗，噬菌体通过雾化方式给药，住院患者每日两次，门诊患者每日一次，持续 7 - 10 天。治疗过程中，患者耐受性良好，未出现严重不良事件，仅部分门诊患者在治疗第 2、3 天出现主观发热和疲劳症状，无需额外治疗。

• 降低痰中 PsA 水平：治疗后，患者痰中 PsA 的 CFU 显著下降。治疗后 5 - 18 天，痰中 PsA 中位数下降 10⁴ CFU ml^-1，平均差异为 10² CFU ml^-1（P = 0.006）；治疗后 15 - 42 天，仍有明显下降（P = 0.0112），且不受噬菌体治疗策略个体差异的影响。

• 改善肺功能：治疗后 21 - 35 天，患者肺功能（ppFEV₁）得到改善。整体队列中，ppFEV₁中位数从治疗前的 36（23，49）提升至 42（27，67），平均提升 8%（P = 0.004） 。治疗前 ppFEV₁>30 的患者改善更为明显（平均差异 11 ± 3.2 s.e.m.，P = 0.06）。

• 降低 PsA 毒力：治疗后，部分患者痰中 PsA 对噬菌体产生抗性，且这种抗性与抗生素敏感性增加或毒力降低相关。如接受 OMKO1 噬菌体治疗的患者，治疗后 PsA 对多种抗生素敏感性增强；接受 TIVP - H6 噬菌体治疗的患者，治疗后 PsA 绿脓菌素分泌减少、对气道上皮细胞的黏附性降低；接受 LPS - 5 噬菌体治疗的患者，虽 LPS 含量变化不显著，但弹性蛋白酶活性明显下降。

• 不改变细菌物种多样性：通过对治疗前后痰液样本的宏基因组分析发现，噬菌体治疗未显著改变细菌群落组成，临床实验室痰液培养结果也显示治疗前后 CF 病原体未发生变化。

• 治疗前后 PsA 菌株相关性：全基因组测序和变异分析表明，治疗后的 PsA 菌株出现许多新突变，这些突变涉及噬菌体受体相关基因等，但部分突变与噬菌体治疗的关联尚不明确。

研究结论和讨论部分指出，个性化吸入噬菌体疗法对感染 MDR 或 PDR PsA 的 CF 患者具有积极影响，不仅降低了痰中 PsA 水平，还改善了肺功能，这可能得益于噬菌体驱动的进化权衡。然而，该研究也存在一定局限性，如缺乏对照组、患者 CF 基因型和治疗方式存在差异、PsA 菌株变异性未知等。尽管如此，该研究为 CF 的治疗提供了新的方向和希望，未来需进一步开展大规模临床试验，以更好地评估该疗法的安全性和有效性，推动其在临床实践中的广泛应用。