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为探究脂肪细胞因子（如瘦素、脂联素、抵抗素）的遗传调控机制，研究人员对南亚人群开展 GWAS（N = 5258）和 ExWAS（N = 4578）研究。发现多个基因新关联，且部分具人群特异性，还揭示了相关功能机制，为肥胖等研究奠基。
在人体这个奇妙的 “小宇宙” 里，脂肪组织可不只是默默储存能量的 “仓库”，它还像一个神通广大的 “通信员”，通过分泌脂肪细胞因子，与身体其他器官密切交流。像瘦素（Leptin）、脂联素（Adiponectin）和抵抗素（Resistin）这些脂肪细胞因子，在连接肥胖、胰岛素抵抗和炎症方面，发挥着关键作用。一旦它们的分泌或功能出现异常，就如同通信信号混乱，会引发一系列代谢紊乱问题，肥胖和 2 型糖尿病便是其中的 “麻烦制造者”。
过去，虽然针对脂肪细胞因子的研究不少，但大多聚焦于特定基因或特定人群。对于南亚人群中儿童脂肪细胞因子的遗传调控机制，科学界还知之甚少。为了填补这一空白，深入了解脂肪细胞因子背后的遗传密码，来自印度全印度医学科学研究所（All India Institute of Medical Sciences，AIIMS）和印度科学与工业研究理事会基因组与综合生物学研究所（CSIR-Institute of Genomics and Integrative Biology，IGIB）的研究人员，踏上了探索之旅，相关研究成果发表在《Cytokine》杂志上。
研究人员开展了一项规模宏大的研究，他们进行了两阶段的全基因组关联研究（Genome - wide association study，GWAS，N = 5258），同时还进行了外显子组关联研究（Exome - wide association study，ExWAS，N = 4578），其中 ExWAS 又包括对常见变异的单变体分析（N = 4387）和罕见变异检测（N = 4578；NGenes = 9827）。通过这种全面探索常见和罕见变异的方式，试图找出调控脂肪细胞因子生物学的遗传因素。
在研究方法上，研究严格遵循《赫尔辛基宣言》的准则，并获得了相关伦理委员会的批准。在 GWAS 阶段，研究人员对 1251 名印度在校儿童进行研究，测试了 7,591,171 个常染色体变体与儿童脂肪细胞因子（瘦素、脂联素、抵抗素）的关联，对表型进行逆正态转换后，还调整了年龄、性别和前 5 个主成分，之后在 4007 名印度儿童的独立样本集中对主要关联进行验证。
研究结果令人惊喜。在瘦素方面，研究人员发现了ZNF467和LEPREL2基因的新关联，同时也确认了FTO、MC4R和HOXB3与瘦素的已知关联。对于脂联素，不仅发现了ZNF467、LEPREL2等多个新基因的关联，而且ADIPOQ基因的变异在 GWAS、ExWAS 和基于基因的分析中都始终显著，凸显了其在调节脂联素水平中的核心地位。在抵抗素上，找到了D2HGDH基因的新关联。
进一步分析发现，这些新发现的关联大多具有人群特异性，这表明研究不同人群对于揭示独特遗传信号至关重要。当研究人员调整身体质量指数（BMI）后，脂联素和抵抗素的关联仍然显著，但瘦素的大多数关联在效应大小和显著性上有所减弱。功能注释显示，这些已识别的变异在脂肪组织、大脑（小脑半球和大脑皮层）和垂体中表达丰富，并且这些变异在脂肪、大脑和胰腺中充当表达数量性状基因座（eQTLs）和剪接数量性状基因座（splice - QTLs），暗示了跨组织的调控机制。ExWAS 还发现LONP1、ZNF335和TTC16等基因的罕见变异与脂联素和抵抗素有关。
这项研究意义重大。它首次在南亚人群中对儿童脂肪细胞因子进行全基因组和外显子组关联研究，为脂肪细胞因子生物学提供了新的见解。识别出的新基因关联和人群特异性信号，强调了针对特定人群进行遗传研究的必要性，这有助于深入了解不同人群肥胖和相关代谢疾病的遗传易感性差异。研究结果还为未来的功能研究奠定了坚实基础，有望推动开发更精准的个性化治疗策略，为防治肥胖、2 型糖尿病等代谢性疾病带来新的希望。
